この記事の筆者：仲田洋美（医師）
骨ページェット病遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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骨ページェット病とは
骨ページェット病（骨パジェット病、Paget’s disease of bone）は、体の一部の骨の代謝が部分的に異常に活発になり、骨変形や強度低下を起こす慢性疾患です。正常な骨では、古い骨を壊す破骨細胞と新しい骨を作る造骨細胞のバランスが保たれていますが、骨ページェット病ではこのバランスが崩れ、異常に速いスピードで骨の再構築が行われます。
その結果、新しく作られる骨は正常な骨よりも大きく、もろく、構造的に弱くなります。病変部の骨は肥厚しますが、骨質が損なわれて骨強度が低下し、骨折を来しやすくなります。イギリスの医師ジェームズ・ページェット（James Paget）により1877年に初めて報告されたことから、この名前が付けられました。
骨ページェット病は、主に50歳以上の中高年に発症する比較的まれな骨疾患です。欧米では比較的頻度が高く、80歳以上では約10％が罹患していると推定されていますが、日本を含むアジアでは非常にまれです。病変は全身の骨に及ぶことは少なく、通常は骨盤、大腿骨、脊椎、頭蓋骨など特定の骨に限局します。
症状と病態
骨ページェット病の患者さんの約70％は無症状で、X線検査や血液検査で偶然発見されることが多いです。症状が現れる場合、最も一般的なのは骨の痛みです。病変部の骨は異常に血流が豊富になるため、熱感を伴うこともあります。
主要症状
- 骨の痛み（最も一般的な症状）
- 骨の変形や肥大
- 骨折（病的骨折）
- 下肢の弯曲（O脚変形）
- 頭囲の増大（頭蓋骨病変の場合）
- 関節痛（変形性関節症の合併）
- 神経圧迫症状
部位別の特徴的症状
病変が生じる骨の部位によって、特徴的な症状が現れます：
- 骨盤：股関節痛を引き起こすことがあります
- 頭蓋骨：頭痛、難聴（聴神経の圧迫）、頭囲の増大、前額部の突出が認められます
- 脊椎：神経根の圧迫により、腕や脚の痛み、しびれ、筋力低下が生じることがあります
- 下肢：骨が弯曲してO脚になり、歩行障害や膝・股関節への負担増加により変形性関節症を併発します
合併症
進行した骨ページェット病では、以下のような合併症が生じることがあります：
- 変形性関節症：骨の変形により関節に異常な力がかかり、関節の変性が加速します
- 骨折：骨が脆弱化し、骨折しやすくなります。骨折部位は血管が豊富なため、手術時の出血が多くなる傾向があります
- 神経障害：肥大した骨が神経を圧迫し、痛み、脱力、しびれを引き起こします。頭蓋骨病変では難聴が多く見られます
- 心不全：重症例（骨格の40％以上が侵される）では、病変部の血流増加により心臓への負担が増し、まれに心不全を起こすことがあります
- 高カルシウム血症：長期間の臥床や骨折後に、骨からカルシウムが過剰に放出されることがあります
- 骨肉腫：非常にまれ（約1％）ですが、病変部から骨肉腫が発生することがあり、予後不良です
進行と予後
骨ページェット病は慢性疾患で、ゆっくりと進行します。適切な治療により、ほとんどの患者さんで症状をコントロールできます。病変は既に侵されている骨で進行しますが、正常な骨に新たに広がることはありません。
遺伝形式と原因遺伝子
骨ページェット病の原因は完全には解明されていませんが、遺伝的要因と環境要因の両方が関与していると考えられています。家族性に発症することがしばしばあり、患者さんの約15～40％に家族歴が認められます。
遺伝形式
家族性骨ページェット病の多くは常染色体優性（顕性）遺伝の形式をとります。これは、親の一方が変異を持っている場合、子どもがその変異を受け継ぐ確率が50％であることを意味します。ただし、変異を持っていても必ずしも発症するわけではなく（不完全浸透性）、発症年齢や重症度も個人差があります（可変的表現性）。
主要な原因遺伝子
SQSTM1遺伝子（セクエストソーム1遺伝子）
家族性骨ページェット病の最も重要な原因遺伝子です。この遺伝子はp62タンパク質をコードしており、破骨細胞の機能調節に重要な役割を果たしています。SQSTM1遺伝子の変異は、家族性骨ページェット病の約40～50％で見られますが、孤発例（家族歴のない症例）でも約10～15％で検出されます。
SQSTM1遺伝子変異を持つ患者さんは、変異を持たない患者さんと比較して、より若年で発症し、より多くの骨が侵され、より重症化する傾向があります。
TNFRSF11A遺伝子（RANK遺伝子）
TNFスーパーファミリーの受容体をコードする遺伝子で、破骨細胞の表面に発現し、リガンド（RANKL）が結合すると破骨細胞が活性化されます。この遺伝子の変異はまれですが、骨ページェット病を引き起こすことが知られています。
RANK（receptor activator of nuclear factor κB）は、破骨細胞の分化、活性化、生存に必須の受容体であり、骨代謝の重要な調節因子です。
環境要因
遺伝的素因に加えて、環境要因も病因に関与している可能性が示唆されています：
- ウイルス感染：病変部の破骨細胞の電子顕微鏡観察で、パラミクソウイルス（麻疹ウイルスなど）感染を示唆する所見が報告されていますが、確定的な証拠はありません
- 地理的要因：イギリス、スコットランド、中央ヨーロッパ、ギリシャなどヨーロッパ系の人々に多く、スカンジナビアやアジアでは非常にまれです
- 加齢：50歳以上で発症リスクが増加し、加齢とともに有病率が上昇します
当検査パネルでは、骨ページェット病の主要な原因遺伝子であるSQSTM1とTNFRSF11Aの2遺伝子を対象としています。これにより、家族性骨ページェット病の遺伝学的診断が可能になります。
ミネルバクリニックの骨ページェット病遺伝子パネル検査の特徴
「骨ページェット病 NGSパネル検査」とは、現在骨ページェット病の原因として報告されている2つの遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、骨ページェット病に関連する2遺伝子を一度に調べられる「骨ページェット病 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で骨ページェット病の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、骨ページェット病に関係するとされる2つの遺伝子を一度に調べられる「骨ページェット病 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える骨ページェット病の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「骨ページェット病 NGSパネル検査」の場合、2つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状から骨ページェット病を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「骨ページェット病 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な2つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「骨ページェット病 NGSパネル検査」では、骨ページェット病に関係するとされる2種類の遺伝子（SQSTM1、TNFRSF11A）をまとめて検査します。
「骨ページェット病 NGSパネル検査」は、骨ページェット病の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【骨ページェット病の個人歴または家族歴のある方】に
「骨ページェット病 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・骨ページェット病と診断された方
・X線検査で骨の異常な肥厚や変形が認められた方
・血液検査でアルカリホスファターゼ（ALP）値が高値の方
・原因不明の骨痛がある方
・骨の変形や肥大が認められる方
・頭囲の増大や難聴がある方
・下肢の弯曲（O脚）が認められる方
・骨ページェット病の家族歴がある方
・若年で発症した骨ページェット病の方
・複数の骨が侵されている方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、骨ページェット病の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な薬物療法、定期的なモニタリング、合併症の予防を行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の骨疾患との鑑別
・ビスフォスフォネート製剤などの適切な薬物療法の選択
・骨折リスクの評価と予防策の立案
・変形性関節症などの合併症の早期発見と管理
・難聴や神経障害などの合併症のリスク評価
・定期的な骨シンチグラフィーやX線検査による病変のモニタリング
・骨肉腫などの悪性転化の早期発見
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体優性遺伝の形式をとるため、子どもが変異を受け継ぐリスクは50％です。ただし、変異を受け継いでも必ずしも発症するわけではなく、発症年齢や重症度には個人差があります。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
-
SQSTM1, TNFRSF11A ( 2遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・SQSTM1遺伝子（セクエストソーム1遺伝子）：
p62タンパク質（セクエストソーム1）をコードする遺伝子。p62は、ユビキチン化されたタンパク質を認識して選択的オートファジーにより分解する役割を持ち、破骨細胞の機能調節に重要です。この遺伝子の変異は、家族性骨ページェット病の最も頻度の高い原因で、約40～50％の家族性症例と約10～15％の孤発例で検出されます。SQSTM1遺伝子変異を持つ患者さんは、より若年で発症し、より多くの骨が侵され、より重症化する傾向があります。変異は主にユビキチン結合ドメイン（UBA）に集中しています。・TNFRSF11A遺伝子（RANK遺伝子）：
RANK（receptor activator of nuclear factor κB）をコードする遺伝子。RANKは破骨細胞の表面に発現する1型膜タンパク質で、リガンド（RANKL）が結合すると破骨細胞の分化、活性化、生存を促進します。骨代謝において中心的な役割を果たす重要な調節因子です。この遺伝子の変異は骨ページェット病の原因となりますが、SQSTM1遺伝子変異と比較すると頻度はまれです。RANK/RANKL経路の異常は、破骨細胞の過剰な活性化を引き起こし、骨の異常な再構築につながります。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、2つの原因遺伝子のみを対象としています。骨ページェット病の多くの症例では遺伝学的原因が不明であり、家族性症例でもSQSTM1やTNFRSF11Aに変異が見つからない場合があります。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、環境要因やウイルス感染などの非遺伝的要因が関与している可能性もあります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 骨ページェット病と診断された方、X線検査で骨の異常な肥厚や変形が認められた方、血液検査でアルカリホスファターゼ（ALP）値が高値の方におすすめします。特に、家族に骨ページェット病の方がいる場合、若年で発症した場合、複数の骨が侵されている場合は、遺伝学的検査が有用です。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 骨ページェット病は遺伝しますか？
- 家族性骨ページェット病は常染色体優性（顕性）遺伝の形式をとります。患者さんの約15～40％に家族歴が認められます。親が病原性変異を持っている場合、子どもが変異を受け継ぐ確率は50％です。ただし、変異を持っていても必ずしも発症するわけではなく（不完全浸透性）、発症年齢や重症度には個人差があります（可変的表現性）。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 患者さんで病原性変異が同定された場合、血縁者も変異を持っている可能性があります。子どもが変異を受け継ぐリスクは50％です。症状が現れる前に変異を知ることで、早期からの定期的なモニタリングや予防的治療が可能になります。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- 多くの骨ページェット病症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。家族性症例でもSQSTM1やTNFRSF11Aに変異が見つからない場合があります。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。臨床症状、X線所見、血液検査（ALP値）に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 常染色体優性遺伝の形式をとるため、親が病原性変異を持っている場合、子どもが変異を受け継ぐ確率は50％です。ただし、変異を持っていても必ずしも発症するわけではなく、発症する場合も通常は中高年以降です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 骨ページェット病の治療はどのように行われますか？
- 骨ページェット病の治療は主にビスフォスフォネート製剤（アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸など）が用いられます。これらの薬剤は骨の再構築を遅らせ、症状を改善し、合併症を予防します。痛みに対しては鎮痛薬や抗炎症薬が使用されます。骨折や重度の変形性関節症に対しては、整形外科的手術が必要になることもあります。
- 予後はどうですか？
- 骨ページェット病は慢性疾患ですが、適切な治療により、ほとんどの患者さんで症状をコントロールできます。ビスフォスフォネート製剤による治療は、骨の痛みを軽減し、合併症のリスクを減らし、生活の質を改善します。多くの患者さんは正常に近い生活を送ることができます。ただし、骨肉腫などの重篤な合併症が生じた場合は予後不良です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では骨ページェット病の主要な原因遺伝子である2つの遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
