この記事の筆者：仲田洋美（医師）
多発性骨端異形成症 NGS遺伝子検査パネル｜ミネルバクリニック
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多発性骨端異形成症とは
多発性骨端異形成症（Multiple Epiphyseal Dysplasia: MED）は、腕や脚の長い骨の先端部分にある骨端（こったん）と呼ばれる部位の発育に異常が生じる遺伝性の骨系統疾患です。骨端は、成長期において軟骨から骨へと変化していく重要な部位で、ここに異常が起こることで関節の形成に問題が生じます。
本疾患は、関節痛と早期発症の変形性関節症を主な特徴とし、特に股関節と膝関節に症状が現れやすい傾向があります。遺伝形式は常染色体優性（顕性）遺伝と常染色体劣性（潜性）遺伝の両方があり、現在までに7つの原因遺伝子が同定されています。
多発性骨端異形成症は、偽性軟骨無形成症（Pseudoachondroplasia）と密接に関連する疾患群に分類されます。常染色体優性遺伝形式の発生率は出生1万人あたり1人程度と推定されていますが、軽症例は診断されないまま経過することもあり、実際の有病率はさらに高い可能性があります。常染色体劣性遺伝形式の発症頻度は不明です。
症状と病態
多発性骨端異形成症の主な症状は、関節痛と早期発症の変形性関節症です。多くの患者さんは出生時には症状がなく、2歳から5歳頃、あるいはそれ以降に症状が現れ始めます。幼児期から学童期にかけて、運動後の関節痛や疲労感を訴えることが特徴的です。
主要症状
- 関節痛（特に股関節と膝関節）
- 運動後の疲労感
- 関節可動域の制限
- 歩行時のよちよち歩き（動揺性歩行）
- 軽度から中等度の低身長（一部の患者さん）
- 早期発症の変形性関節症
- 関節の変形や腫脹
身長について
多発性骨端異形成症の患者さんの身長は、正常範囲内から軽度の低身長までさまざまです。多くの患者さんは正常身長を維持しますが、一部の方では成人身長が正常範囲の下限またはそれをわずかに下回ることがあります。これは、骨端の異常が骨の長軸方向の成長にある程度影響を与えるためです。
関節症状の詳細
関節痛は幼児期から始まることが多く、運動後に増悪します。特に股関節と膝関節に症状が強く現れ、肘関節、手関節、足関節にも影響が及ぶことがあります。主要な関節の可動域が制限されることも特徴的で、特に肘関節の伸展制限がよく認められます。
- 股関節症状：股関節痛、可動域制限、ペルテス病様の所見を呈することがあります。成人期には早期の変形性股関節症に進行しやすい傾向があります。
- 膝関節症状：膝関節痛、可動域制限、膝蓋骨の異常（二重層膝蓋骨など）が認められることがあります。
- 足部変形：一部の患者さんでは内反足（clubfoot）や指の彎曲（clinodactyly）などの先天性変形が認められます。
劣性遺伝形式の特徴
常染色体劣性遺伝形式の多発性骨端異形成症（SLC26A2遺伝子変異による）では、優性遺伝形式とは異なる特徴が認められます：
- 手足や膝の変形がより顕著
- 脊柱の異常な湾曲（側弯症）
- 出生時から何らかの異常所見を認めることが多い（内反足、口蓋裂、指の彎曲、耳の腫脹など）
- 二重層膝蓋骨が比較的高頻度に認められる
進行と予後
多発性骨端異形成症は進行性の疾患ですが、進行速度は比較的緩徐です。小児期から思春期にかけて関節症状が徐々に進行し、成人期には早期発症の変形性関節症に至ることが多くなります。20歳代から30歳代で股関節、膝関節、肩関節などに変形性関節症が発症することがあり、一部の患者さんでは人工関節置換術が必要となることもあります。
遺伝形式と原因遺伝子
多発性骨端異形成症は遺伝学的に多様性があり、常染色体優性（顕性）遺伝と常染色体劣性（潜性）遺伝の両方の形式で発症します。現在までに7つの原因遺伝子が同定されており、それぞれ異なる病型を引き起こします。
常染色体優性（顕性）遺伝形式
最も頻度の高い遺伝形式で、以下の遺伝子が知られています：
- COMP遺伝子（1型MED）：軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質をコードし、分子レベルで確定診断された患者さんの約70％で変異が認められる最も頻度の高い原因遺伝子です。
- COL9A2遺伝子（2型MED）：IX型コラーゲンのα2鎖をコードします。
- COL9A3遺伝子（3型MED）：IX型コラーゲンのα3鎖をコードします。
- MATN3遺伝子（5型MED）：マトリリン3をコードし、約10％の患者さんで変異が認められます。
- COL9A1遺伝子（6型MED）：IX型コラーゲンのα1鎖をコードします。
常染色体劣性（潜性）遺伝形式
- SLC26A2遺伝子（4型MED）：硫酸トランスポーターをコードし、劣性遺伝形式の多発性骨端異形成症の約90％で変異が認められます。この遺伝子の変異は、捻曲性骨異形成症（Diastrophic dysplasia）などの他の骨系統疾患の原因にもなります。
最近追加された病型
- CANT1遺伝子（7型MED）：カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ1をコードし、2020年に新たに追加された病型です。
約10～20％の多発性骨端異形成症患者さんでは、上記の5つの主要遺伝子のいずれにも変異が見つからず、まだ同定されていない他の遺伝子が病因に関与していることが示唆されています。当検査パネルでは、これらの原因遺伝子を含む臨床的に重要な8遺伝子を対象としています。
遺伝子と機能
これらの遺伝子はいずれも、軟骨形成細胞（chondrocytes）の間の細胞外マトリックスに存在するタンパク質の産生に関与しています。変異により、これらのタンパク質が細胞外マトリックスに適切に放出されなくなり、異常な軟骨形成が起こり、多発性骨端異形成症の特徴的な骨格症状が引き起こされます。
ミネルバクリニックの多発性骨端異形成症遺伝子パネル検査の特徴
「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」とは、現在多発性骨端異形成症の原因として報告されている8つの遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、多発性骨端異形成症に関連する8遺伝子を一度に調べられる「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で多発性骨端異形成症の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、多発性骨端異形成症に関係するとされる8つの遺伝子を一度に調べられる「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える多発性骨端異形成症の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」の場合、8つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状から多発性骨端異形成症を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な8つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」では、多発性骨端異形成症に関係するとされる8種類の遺伝子（CANT1、COL2A1、COL9A1、COL9A2、COL9A3、COMP、MATN3、SLC26A2）をまとめて検査します。
「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」は、多発性骨端異形成症の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【多発性骨端異形成症の個人歴または家族歴のある方】に
「多発性骨端異形成症 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・幼児期から学童期にかけて関節痛（特に股関節・膝関節）を訴える方
・運動後の関節痛や疲労感がある方
・主要な関節の可動域制限がある方（特に肘関節の伸展制限）
・よちよち歩き（動揺性歩行）が認められる方
・X線検査で骨端の異常が指摘された方
・軽度から中等度の低身長がある方
・若年で変形性関節症を発症した方
・多発性骨端異形成症の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、多発性骨端異形成症の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な理学療法、作業療法、生活習慣の改善、定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の骨系統疾患との鑑別
・適切なリハビリテーションプログラムの立案
・関節への過度な負荷を避ける生活指導
・早期発症の変形性関節症の予防と管理
・将来的な人工関節置換術の必要性の予測
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、遺伝形式に応じて家族の発症リスクが異なります。常染色体優性遺伝の場合は子どもが発症するリスクは50％、常染色体劣性遺伝の場合は兄弟姉妹が発症するリスクは25％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
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CANT1, COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3, COMP, MATN3, SLC26A2 ( 8遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・CANT1遺伝子：
カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ1をコードする遺伝子。プロテオグリカンの代謝に関与します。2020年に多発性骨端異形成症7型（MED7）の原因遺伝子として新たに追加されました。常染色体劣性遺伝形式をとります。・COL2A1遺伝子：
II型コラーゲンのα1鎖をコードする遺伝子。軟骨の主要な構造タンパク質です。COL2A1遺伝子の変異は、脊椎骨端異形成症（Spondyloepiphyseal dysplasia）の主な原因ですが、軽症の脊椎骨端異形成症症例は多発性骨端異形成症と類似することがあります。稀に両アレル性（biallelic）変異により多発性骨端異形成症様の表現型を示すことがあります。・COL9A1遺伝子：
IX型コラーゲンのα1鎖をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、多発性骨端異形成症6型（MED6）の原因となります。変異は5％未満の患者さんで認められます。変異の多くはエキソン8-10に認められます。・COL9A2遺伝子：
IX型コラーゲンのα2鎖をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、多発性骨端異形成症2型（MED2）の原因となります。変異は5％未満の患者さんで認められます。変異の多くはエキソン2-4に認められます。・COL9A3遺伝子：
IX型コラーゲンのα3鎖をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、多発性骨端異形成症3型（MED3）の原因となります。変異は5％未満の患者さんで認められます。変異の多くはエキソン2-4に認められます。・COMP遺伝子：
軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（Cartilage oligomeric matrix protein）をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、多発性骨端異形成症1型（MED1）の原因となります。分子レベルで確定診断された多発性骨端異形成症患者さんの約70％でCOMP遺伝子の変異が認められ、最も頻度の高い原因遺伝子です。変異の多くはIII型リピートをコードするエキソン8-14とC末端ドメインをコードするエキソン15-19に認められます。COMP遺伝子の変異は偽性軟骨無形成症（Pseudoachondroplasia）の原因にもなります。・MATN3遺伝子：
マトリリン3（Matrilin-3）をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、多発性骨端異形成症5型（MED5）の原因となります。約10％の患者さんでMATN3遺伝子の変異が認められます。変異はすべてエキソン2内に認められます。・SLC26A2遺伝子：
硫酸トランスポーター（Sulfate transporter）をコードする遺伝子。DTDSTとも呼ばれます。常染色体劣性遺伝形式で、多発性骨端異形成症4型（MED4）の原因となります。劣性遺伝形式の多発性骨端異形成症患者さんの約90％でSLC26A2遺伝子の変異が認められます。この遺伝子の変異は、捻曲性骨異形成症（Diastrophic dysplasia）などの他の骨系統疾患の原因にもなります。硫酸化プロテオグリカンの合成とマトリックスの構成に重要な役割を果たしています。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、8つの原因遺伝子のみを対象としています。約10～20％の多発性骨端異形成症症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 幼児期から学童期にかけて関節痛（特に股関節や膝関節）を訴える方、運動後の疲労感がある方、関節可動域の制限がある方におすすめします。また、X線検査で骨端の異常が指摘された方、よちよち歩きが認められる方、若年で変形性関節症を発症した方も検査をご検討ください。家族に同様の症状がある場合も重要な情報です。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 偽性軟骨無形成症との違いは何ですか？
- 偽性軟骨無形成症（Pseudoachondroplasia）と多発性骨端異形成症は関連疾患で、どちらもCOMP遺伝子の変異により発症することがあります。偽性軟骨無形成症はより重度の低身長と四肢短縮を特徴とするのに対し、多発性骨端異形成症は軽度から中等度の低身長または正常身長を示します。当検査により原因遺伝子を特定することで、より正確な診断と予後予測が可能になります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 遺伝形式によって家族の発症リスクが異なります。常染色体優性遺伝の場合、患者さんのお子さんが発症するリスクは50％です。常染色体劣性遺伝の場合、兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- 約10～20％の多発性骨端異形成症症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。臨床症状とX線所見に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 遺伝形式によって子どもへの影響が異なります。常染色体優性遺伝の場合は子どもが発症する確率は50％、常染色体劣性遺伝の場合は保因者同士のカップルで子どもが発症する確率は25％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 多発性骨端異形成症の治療はどのように行われますか？
- 現在のところ根本的な治療法はありませんが、理学療法、作業療法などのリハビリテーション、関節への過度な負荷を避ける生活指導、鎮痛剤による疼痛管理などが行われます。重症の変形性関節症に進行した場合は、人工関節置換術などの整形外科的治療が検討されます。
- 予後はどうですか？
- 多発性骨端異形成症は進行性の疾患ですが、生命予後は良好です。小児期から思春期にかけて関節症状が徐々に進行し、成人期には早期発症の変形性関節症に至ることが多くなります。20歳代から30歳代で人工関節置換術が必要となる方もいますが、適切な管理により日常生活の質を維持できる方も多くいらっしゃいます。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な8つの原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
