この記事の筆者：仲田洋美（医師）
カルマン症候群遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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カルマン症候群とは
カルマン症候群（Kallmann syndrome）は、嗅覚障害（無嗅症・低嗅症）と低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を特徴とする遺伝性疾患です。嗅覚性器症候群（olfacto-genital syndrome）とも呼ばれます。
この疾患では、視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH、LHRH）を分泌する神経細胞が、胎生期に嗅神経とともに正常な移動ができないため、視床下部でのGnRH分泌が欠如または不十分となります。その結果、下垂体から分泌される性腺刺激ホルモン（LH、FSH）の低下を引き起こし、性腺機能低下症と嗅覚障害が同時に生じます。
カルマン症候群は小児慢性特定疾病に認定されており、適切な遺伝学的検査により原因を特定することで、患者さんとご家族にとって重要な医学的情報を提供できます。ゴナドトロピン療法やGnRH療法により二次性徴の発来と妊孕能の獲得が可能な疾患であり、早期診断と適切な管理が極めて重要です。
症状と病態
カルマン症候群の主な症状は、思春期における二次性徴の遅れまたは欠如と、嗅覚の障害です。男性の約80％以上を占め、男女比は約4:1とされています。
主要症状
- 思春期遅発症（男子15歳、女子14歳までに二次性徴が発来しない）
- 二次性徴の欠如または進行不全
- 無嗅症・低嗅症（嗅覚が全くない、または著しく低下している）
- 男性：精巣容量の低下（4ml未満）、陰茎が小さい、ひげや体毛の発育不良、変声の欠如
- 女性：乳房発育不全、月経の欠如（原発性無月経）、性毛の発育不良
- 性欲の低下
- 不妊症
身体的特徴
カルマン症候群の患者さんでは、以下の身体的特徴が認められることがあります：
- 思春期年齢における骨年齢進行の遅滞、骨端線閉鎖遅延
- 思春期年齢における成長加速を認めない（成長ホルモンは正常に分泌されるため、最終的には高身長傾向となることが多い）
- 類宦官体型（手足が長く、体幹部が短い体型）
- 骨密度の低下（性ホルモン欠乏による）
- 筋力の低下
- 体脂肪の増加傾向
合併症
カルマン症候群では、原因遺伝子によって特異的な合併症が存在します：
- 腎奇形（片側腎無形成・腎低形成）：約40％に認められる
- 口唇口蓋裂
- 難聴（神経性難聴）
- 鏡像運動（mirror movement）：一方の手の動きに連動して反対側の手も動く
- 歯牙形成異常
- 眼球運動障害
- 小脳失調症
- 色覚異常
- 停留精巣（男性）
- 小陰茎（男性）
- 尿道下裂（男性）
心理社会的影響
思春期における二次性徴の遅れや欠如は、患者さんに大きな心理的影響を与えることがあります：
- 自尊心の低下
- 社会的孤立感
- 不安や抑うつ
- 身体イメージの障害
- 対人関係の困難
これらの心理社会的影響に対しても、医学的治療とともに心理的サポートが重要です。適切なホルモン療法により、多くの患者さんが健康で充実した生活を送ることができます。
原因と遺伝
カルマン症候群は遺伝性疾患であり、これまでに複数の原因遺伝子が同定されています。視床下部のGnRH神経細胞と嗅神経の発生・遊走に関わる遺伝子の変異により発症します。
遺伝形式
カルマン症候群には、以下の遺伝形式があります：
- X連鎖性遺伝（KAL1/ANOS1遺伝子）：男性に発症し、女性は保因者となる
- 常染色体優性遺伝（FGFR1、CHD7など）：親から子へ50％の確率で遺伝
- 常染色体劣性遺伝（PROKR2、GNRHR、KISS1Rなど）：両親が保因者の場合、子が発症する確率は25％
- 孤発例（散発例）：家族歴がなく、新規の遺伝子変異による発症
遺伝子変異の頻度
日本人のカルマン症候群患者さんにおける研究では、約60～65％に遺伝子変異が同定されています。残りの35～40％は原因遺伝子が未同定であり、今後の研究により新たな原因遺伝子が発見される可能性があります。
KAL1/ANOS1遺伝子（X連鎖性）の遺伝パターン
X連鎖性遺伝形式をとるKAL1/ANOS1遺伝子変異の場合：
- カルマン症候群の男性患者さんが治療により子どもを持つ場合、男児は全員発症せず、女児は全員保因者となります
- 保因者の女性から生まれる子どもは、男児の50％がカルマン症候群として発症し、女児の50％が保因者となります
- ただし、遺伝に関しては80％以上が不明とされており、多くは孤発例（家族歴のない新規変異）です
遺伝カウンセリングの重要性
カルマン症候群と診断された場合、または家族歴がある場合は、遺伝カウンセリングを受けることが推奨されます。遺伝カウンセリングでは、以下のような情報提供とサポートが行われます：
- 疾患の遺伝形式と再発リスクの説明
- 家族への影響と検査の必要性
- 将来の家族計画に関する選択肢（出生前診断、着床前診断など）
- 心理社会的サポート
ミネルバクリニックのカルマン症候群遺伝子パネル検査の特徴
「カルマン症候群NGSパネル検査」とは、現在カルマン症候群の原因として報告されている19の遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、カルマン症候群に関連する遺伝子を一度に調べられる「カルマン症候群NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でカルマン症候群の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、カルマン症候群に関係するとされる19の遺伝子を一度に調べられる「カルマン症候群NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるカルマン症候群の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「カルマン症候群NGSパネル検査」の場合、19の遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からカルマン症候群を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「カルマン症候群NGSパネル検査」ならば、現在同定されている19の原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「カルマン症候群NGSパネル検査」では、カルマン症候群および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症に関係するとされる19種類の遺伝子をまとめて検査します。これらは国際的に認められた原因遺伝子です。
「カルマン症候群NGSパネル検査」は、カルマン症候群の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【カルマン症候群または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の個人歴または家族歴のある方】に
「カルマン症候群NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・思春期年齢（男子15歳、女子14歳）を過ぎても二次性徴が発来しない方
・二次性徴が始まっても進行が停止している方
・嗅覚障害（無嗅症・低嗅症）がある方
・男性：精巣が小さい、陰茎が小さい、ひげや体毛の発育が遅い、変声がない
・女性：乳房発達がない、月経が来ない（原発性無月経）
・血液検査でLH、FSHが低値の方
・腎奇形、口唇口蓋裂、難聴、鏡像運動などの合併症がある方
・カルマン症候群の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、カルマン症候群の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。早期診断により、適切な時期に思春期誘導を開始し、二次性徴を発来させることができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・ホルモン補充療法の適応判断
・ゴナドトロピン療法による二次性徴の誘導
・妊孕能（子どもを持つ能力）の獲得
・骨密度低下の予防と管理
・心理社会的サポートの提供
・追加の関連症状（合併症）のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、遺伝形式に応じて家族への影響を評価できます。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
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ANOS1, CCDC141, CHD7, FGF8, FGFR1, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, NR0B1, NSMF, PROK2, PROKR2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, STS, TAC3, TACR3 ( 19遺伝子 )
主要遺伝子の詳細：
・ANOS1遺伝子（旧KAL1）：
X連鎖性遺伝形式をとる最初に同定された原因遺伝子。アノスミン-1というタンパク質をコードし、GnRH神経細胞と嗅神経の遊走に重要な役割を果たす。男性に発症し、腎無形成の合併が多い。日本人患者では約15％に変異が認められる。・FGFR1遺伝子（KAL2）：
線維芽細胞増殖因子受容体1をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式をとり、口唇口蓋裂の合併が特徴的。カルマン症候群の約10％を占める。・PROKR2遺伝子：
プロキネチシン受容体2をコードする遺伝子。常染色体劣性または優性遺伝形式をとる。GnRH神経細胞の遊走に関与する。・CHD7遺伝子：
クロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質7をコードし、CHARGE症候群の原因遺伝子としても知られる。常染色体優性遺伝形式をとり、多彩な合併症（心奇形、眼の異常、難聴など）を伴うことがある。・GNRHR遺伝子：
GnRH受容体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、嗅覚は正常である（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症のみ）。・KISS1R遺伝子（旧GPR54）：
キスペプチン受容体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、嗅覚は正常である。思春期開始に重要な役割を果たす。・TAC3、TACR3遺伝子：
ニューロキニンBとその受容体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、嗅覚は正常である。その他の遺伝子（CCDC141, FGF8, GNRH1, KISS1, NR0B1, NSMF, PROK2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, STS）も、カルマン症候群または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の原因遺伝子として報告されています。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査で病原性変異が検出されなくても、カルマン症候群を完全に否定することはできません。未同定の原因遺伝子が存在する可能性や、検出できない種類の変異が存在する可能性があります。臨床症状と合わせて総合的に判断する必要があります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 思春期年齢（男子15歳、女子14歳）を過ぎても二次性徴が発来しない方、嗅覚障害（無嗅症・低嗅症）がある方、血液検査でLH、FSHが低値の方におすすめします。また、カルマン症候群の家族歴がある場合も検査をご検討ください。合併症として腎奇形、口唇口蓋裂、難聴、鏡像運動などがある場合も診断の手がかりとなります。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- カルマン症候群は遺伝性疾患のため、家族への影響を評価することが重要です。X連鎖性遺伝形式の場合、患者さんの女性きょうだいは保因者の可能性があります。常染色体優性遺伝の場合、ご両親のいずれかが変異を持つ可能性があります。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査では現在知られている19の原因遺伝子を対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、未同定の原因遺伝子が存在する可能性や、検出できない種類の変異が存在する可能性があります。臨床症状からカルマン症候群が強く疑われる場合は、遺伝子検査結果に関わらず適切な治療を開始することが重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。ただし、診断確定後は小児慢性特定疾病制度により医療費助成を受けられる可能性があります。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療選択肢（ホルモン補充療法、ゴナドトロピン療法など）について、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- カルマン症候群は遺伝性疾患のため、遺伝形式に応じてお子さんへ遺伝する可能性があります。しかし、適切な治療により妊孕能（子どもを持つ能力）を獲得することが可能です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- カルマン症候群の治療はどのように行われますか？
- 治療の基本はホルモン療法です。二次性徴を誘導する場合は、男性ではテストステロン補充療法またはゴナドトロピン療法、女性ではエストロゲン・プロゲステロン補充療法を行います。妊孕能の獲得を目指す場合は、ゴナドトロピン療法（hCGとrhFSHの注射）やGnRHパルス療法を行います。適切な治療により、多くの患者さんが二次性徴を完成させ、子どもを持つことが可能になります。
- 予後はどうですか？
- 適切なホルモン療法により、多くの患者さんが健康で充実した生活を送ることができます。早期診断と治療開始により、正常な性発達と生殖機能の健康を維持することが可能です。骨密度の低下などの合併症も適切に管理することで予防できます。心理社会的サポートも含めた包括的なケアが重要です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では現在知られている19の原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも検査を受けることが可能です。経験豊富な臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングも提供しています。
