肝内胆汁うっ滞症遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック

ABCB11, ABCB4, ATP8B1, EPHX1, UGT1A1 ( 5遺伝子 )

各遺伝子の詳細：
・ABCB11遺伝子（PFIC2型）：
染色体2q24に位置し、BSEP（bile salt export pump：胆汁酸排出ポンプ）タンパク質をコードします。BSEPは肝細胞の毛細胆管膜に発現し、ATP依存的に一次胆汁酸を毛細胆管腔に分泌させる主要なトランスポーターです。この遺伝子の変異により、肝細胞から胆汁酸を排泄できず、肝細胞内に胆汁酸が蓄積し、巨細胞性肝炎や胆汁うっ滞を引き起こします。PFIC2型は症状が肝臓に限局しますが、肝不全への進行が早く、若年期に肝細胞癌を発症するリスクがあります。また、BSEP機能を阻害する薬剤による薬物性肝障害のリスク因子となることも知られています。

・ABCB4遺伝子（PFIC3型）：
染色体7q21に位置し、MDR3（multi drug resistance 3 P-glycoprotein）タンパク質をコードします。MDR3は肝細胞の毛細胆管膜に発現し、リン脂質（特にホスファチジルコリン）を胆汁中に分泌するフリッパーゼとして機能します。この遺伝子の変異により、胆汁中のリン脂質が著しく不足し、胆汁酸とのミセル形成ができなくなります。その結果、胆汁酸の界面活性作用により胆管上皮や肝細胞が直接障害されます。PFIC3型では他の型と異なりγ-GTP値が高値となります。また、ABCB4遺伝子変異は妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP）や低リン脂質関連胆石症の原因としても知られています。

・ATP8B1遺伝子（PFIC1型）：
染色体18q21に位置し、FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）タンパク質をコードします。FIC1はtype IV P-type ATPase subfamilyに属し、アミノリン脂質フリッパーゼ（aminophospholipid flippase）として機能します。細胞膜の内側から外側へホスファチジルセリンやホスファチジルエタノールアミンを輸送し、膜の非対称性を維持します。FIC1は肝臓のほか、腎臓、小腸、膵臓、内耳（蝸牛有毛細胞）、膀胱、胃など多くの臓器で発現しています。FIC1の異常により、核内受容体FXR（Farnesoid X receptor）の発現が低下し、その結果、胆汁酸トランスポーターBSEPの発現も低下して胆汁分泌が障害されます。PFIC1型では肝外症状として下痢、膵炎、難聴などを合併することがあります。肝移植後も肝外症状は持続し、グラフト肝が脂肪肝になることがあり、術後の管理に注意が必要です。

・EPHX1遺伝子：
染色体1q42.12に位置し、微小体エポキシド加水分解酵素（microsomal epoxide hydrolase：mEH）をコードします。この酵素は肝臓の小胞体に局在し、エポキシド化合物を加水分解してジヒドロジオールに変換する第II相代謝酵素です。主に異物代謝（薬物や環境毒素の解毒）に関与しますが、胆汁酸代謝やステロイド代謝にも関連します。EPHX1遺伝子の多型は、酵素活性の個人差を生み出し、薬物性肝障害、胆汁うっ滞、胆石症などのリスク因子となることが報告されています。特に、低活性型のバリアントを持つ個人では、胆汁うっ滞のリスクが高まる可能性が示唆されています。

・UGT1A1遺伝子：
染色体2q37に位置し、UDP-グルクロン酸転移酵素1A1（UDP-glucuronosyltransferase 1A1）をコードします。この酵素は肝臓の小胞体に局在し、ビリルビンを水溶性のグルクロン酸抱合ビリルビンに変換します。この反応により、ビリルビンは胆汁中に排泄可能となります。UGT1A1遺伝子の変異は、その重症度によって異なる疾患を引き起こします。完全な酵素欠損はクリグラー・ナジャー症候群1型（重症、新生児期に核黄疸のリスク）、部分的な酵素欠損はクリグラー・ナジャー症候群2型（中等症）、軽度の酵素活性低下はジルベール症候群（良性、間欠的な軽度黄疸）の原因となります。また、UGT1A1遺伝子多型は新生児黄疸の遷延や、胆汁うっ滞症候群におけるビリルビン代謝異常の修飾因子としても重要です。特に*28アレル（プロモーター領域のTA反復配列の増加）は日本人の約10-15％に認められ、軽度の高ビリルビン血症と関連します。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

※この検査パネルでは、5の原因遺伝子のみを対象としています。現在までに報告されているPFIC6型〜PFIC12型の原因遺伝子（SLC51A、USP53、KLF12、ZFYVE19、MYO5B、SEMA7A、VPS33B）は含まれていません。また、先天性胆汁酸代謝異常症やシトリン欠損症など、胆汁うっ滞を呈する他の遺伝性疾患の原因遺伝子も対象外です。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。