低ゴナドトロピン性性腺機能低下症関連遺伝子検査｜ミネルバクリニック

ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, NR0B1, NSMF, PROKR2, TAC3, TACR3 ( 13遺伝子 )

各遺伝子の詳細：
・ANOS1遺伝子（旧称KAL1）：
アノスミン-1をコードする遺伝子。X連鎖性カルマン症候群の最も頻度の高い原因です。GnRHニューロンと嗅神経の視床下部への移動に必要な細胞接着分子の産生に関与します。変異により嗅覚障害と低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こします。腎無形成を高頻度で合併します。

・CHD7遺伝子：
クロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質7をコードする遺伝子。CHARGE症候群（Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation of growth and development, Genital abnormalities, Ear abnormalities）の原因遺伝子であり、カルマン症候群や特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症でも変異が見つかることがあります。常染色体優性遺伝形式で、難聴や心奇形を伴うことがあります。

・FGF8遺伝子：
線維芽細胞増殖因子8をコードする遺伝子。FGFR1のリガンドとして機能し、GnRHニューロンの発生と移動に重要な役割を果たします。常染色体優性または劣性遺伝形式をとります。

・FGFR1遺伝子：
線維芽細胞増殖因子受容体1をコードする遺伝子。カルマン症候群および特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の両方の原因となります。常染色体優性遺伝形式で、口唇口蓋裂や骨格異常を伴うことがあります。カルマン症候群の約10％を占めます。

・GNRH1遺伝子：
ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）自体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、非常に稀ですが、完全なGnRH欠損を引き起こします。嗅覚は正常です。

・GNRHR遺伝子：
GnRH受容体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、下垂体でのGnRH受容に障害が生じます。特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の比較的頻度の高い原因で、嗅覚は正常です。

・KISS1遺伝子：
キスペプチンをコードする遺伝子。視床下部でGnRHニューロンを刺激してGnRH分泌を促進します。変異により思春期遅発と低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こします。

・KISS1R遺伝子（GPR54）：
キスペプチン受容体をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、GnRH分泌の調節に重要です。変異によりキスペプチンシグナルが伝達されず、GnRH分泌不全を引き起こします。

・NR0B1遺伝子（DAX1）：
核内受容体ファミリーに属する転写因子をコードする遺伝子。X連鎖遺伝形式で、副腎低形成先天性無症候性肺胞蛋白症の原因遺伝子です。副腎不全を伴う低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こします。

・NSMF遺伝子：
NMDA受容体シナプス化因子をコードする遺伝子。GnRHニューロンの移動と発達に関与し、カルマン症候群の原因遺伝子の一つです。

・PROKR2遺伝子：
プロキネティシン受容体2をコードする遺伝子。常染色体優性または劣性遺伝形式で、GnRHニューロンの移動と発達に重要です。カルマン症候群および特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の両方の原因となります。

・TAC3遺伝子：
ニューロキニンB（NKB）をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、視床下部でGnRH分泌の調節に関与します。変異により特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こします。嗅覚は正常です。

・TACR3遺伝子：
ニューロキニンB受容体（NK3R）をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、TAC3と同様にGnRH分泌の調節に関与します。変異により特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こします。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

※この検査パネルでは、13の原因遺伝子のみを対象としています。約60％の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、オリゴジェニック遺伝（複数の遺伝子変異の組み合わせによる発症）も報告されており、1つの遺伝子変異のみでは発症しない場合もあります。