この記事の筆者：仲田洋美（医師）
低血糖性ケトーシス遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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低血糖性ケトーシスとは
低血糖性ケトーシス（Hypoglycemic Ketogenesis）は、ケトン体の産生に関わる酵素の異常により、低血糖とケトーシス（尿中ケトン体陽性）を引き起こす先天性代謝異常症です。主な原因疾患として、HMG-CoAリアーゼ欠損症とHMG-CoA合成酵素欠損症があります。
これらの疾患は、ミトコンドリアでのケトン体産生過程に異常が生じることで発症します。ケトン体は通常、空腹時や絶食時にエネルギー源として重要な役割を果たしますが、これらの酵素が欠損すると、ケトン体を産生できず非ケトン性低血糖症を引き起こします。
ケトン体産生は、脂肪酸のβ酸化によって生成されたアセチルCoAから始まります。HMG-CoA合成酵素がアセチルCoAとアセトアセチルCoAを縮合してHMG-CoAを合成し、その後HMG-CoAリアーゼがHMG-CoAをアセト酢酸（ケトン体）に変換します。この経路のいずれかが障害されると、空腹時や発熱時などのストレス状態で低血糖発作を起こしやすくなります。
症状と病態
低血糖性ケトーシスの主な症状は、非ケトン性低血糖症、代謝性アシドーシス、肝腫大です。多くの場合、乳幼児期に急性胃腸炎や発熱などに伴って急性発作として発症します。
主要症状
- 非ケトン性低血糖（ケトン体が産生されない低血糖）
- 代謝性アシドーシス
- 嘔吐
- 筋緊張低下
- 嗜眠傾向・昏睡
- 痙攣
- 肝腫大
- 高アンモニア血症
HMG-CoAリアーゼ欠損症の特徴
HMG-CoAリアーゼ欠損症は、ケトン体産生ができないことに加え、ロイシンの中間代謝も障害されます。通常は急性発作で発症し、Reye様症候群を呈することもあります。尿有機酸分析では、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸、3-メチルグルタコン酸などの特徴的有機酸が排泄されます。
HMG-CoA合成酵素欠損症の特徴
HMG-CoA合成酵素欠損症は、β酸化系で産生されたアセチルCoAからHMG-CoAを合成できないため、ケトン体を産生できません。生後6ヶ月から4歳頃に、急性胃腸炎などに伴って低血糖による昏睡や痙攣で発症することが多く、発作時には肝腫大が認められます。
発作の誘因
以下のような状況で低血糖発作が誘発されやすくなります：
- 飢餓状態：長時間の絶食や食事間隔が空きすぎた場合
- 感染症：発熱、急性胃腸炎などの感染症
- 異化亢進：食事摂取不良、嘔吐、下痢などの状態
- ストレス：身体的・精神的ストレス状態
予後と合併症
HMG-CoAリアーゼ欠損症では、発作時死亡率が約20％と報告されています。発作により精神運動発達遅滞をきたすことがあり、心筋症合併の報告もあります。HMG-CoA合成酵素欠損症では、診断後は予後良好ですが、未診断例では反復性の低血糖により発達遅滞をきたす可能性があります。早期診断と適切な管理が予後改善に重要です。
遺伝形式と原因遺伝子
低血糖性ケトーシスは常染色体劣性遺伝形式をとります。両親がそれぞれ変異遺伝子を1つずつ持っている場合（保因者）、子どもが発症する確率は25％、保因者となる確率は50％、正常である確率は25％です。
HMGCL遺伝子（HMG-CoAリアーゼ）
HMGCL遺伝子は、ミトコンドリアに存在するHMG-CoAリアーゼ酵素をコードしています。この酵素はHMG-CoAをアセト酢酸（ケトン体）に変換する役割を持ち、ケトン体産生の最終段階を担っています。HMGCL遺伝子の変異により酵素活性が低下すると、ケトン体産生ができず、またロイシンの中間代謝が障害されます。
世界で100例以上、日本では5家系の報告があります。
HMGCS2遺伝子（HMG-CoA合成酵素2）
HMGCS2遺伝子は、ミトコンドリアHMG-CoA合成酵素をコードしています。この酵素はβ酸化系で産生されたアセチルCoAとアセトアセチルCoAからHMG-CoAを合成する役割を持ち、ケトン体産生の律速酵素です。細胞質にあるHMG-CoA合成酵素（HMGCS1）とは異なる酵素で、別の遺伝子にコードされています。
世界で8例程度の報告があり、日本での報告例はありませんが、未診断例が存在すると考えられています。本酵素の活性測定は難しく、遺伝子診断が最も有用な診断法です。
当検査パネルでは、低血糖性ケトーシスの主要な原因となるHMGCLとHMGCS2の2つの遺伝子を同時に検査することで、効率的に原因を特定することが可能です。
ミネルバクリニックの低血糖性ケトーシス遺伝子パネル検査の特徴
「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」とは、現在低血糖性ケトーシスの原因として報告されている2つの遺伝子（HMGCL、HMGCS2）に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、低血糖性ケトーシスに関連する2遺伝子を一度に調べられる「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で低血糖性ケトーシスの遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、低血糖性ケトーシスに関係するとされる2つの遺伝子を一度に調べられる「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える低血糖性ケトーシスの遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」の場合、2つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状から低血糖性ケトーシスを疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な2つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」では、低血糖性ケトーシスに関係するとされる2種類の遺伝子（HMGCL、HMGCS2）をまとめて検査します。
「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」は、低血糖性ケトーシスの遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【低血糖性ケトーシスの個人歴または家族歴のある方】に
「低血糖性ケトーシス NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・乳幼児期に原因不明の低血糖発作を起こしたことがある方
・非ケトン性低血糖症の診断を受けた方
・空腹時や発熱時に低血糖症状を繰り返す方
・急性胃腸炎などに伴い昏睡や痙攣を起こした経験がある方
・尿有機酸分析で異常な有機酸排泄が認められた方
・代謝性アシドーシスを繰り返す方
・肝腫大を伴う低血糖発作の既往がある方
・低血糖性ケトーシスまたは関連疾患の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、低血糖性ケトーシスの診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な食事管理、低血糖発作の予防、緊急時の対応計画を立てることができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の低血糖症原因疾患との鑑別
・適切な食事管理計画の立案
・低血糖発作の予防策の確立
・飢餓や絶食時の管理方法の明確化
・緊急時のグルコース補給計画の立案
・ロイシン制限の必要性の判断（HMG-CoAリアーゼ欠損症の場合）
・カルニチン補充療法の適応判断
・感染症や発熱時の早期対応計画
・発達遅滞や心筋症などの合併症リスクの評価
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体劣性遺伝であるため、兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
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-
HMGCL, HMGCS2 ( 2遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・HMGCL遺伝子（HMG-CoAリアーゼ）：
ミトコンドリアに存在するHMG-CoAリアーゼ酵素をコードする遺伝子。HMG-CoAをアセト酢酸（ケトン体）に変換する役割を持ち、ケトン体産生の最終段階を担っています。この遺伝子の変異により、ケトン体産生ができず、ロイシンの中間代謝も障害されます。その結果、非ケトン性低血糖と代謝性アシドーシスを来します。尿有機酸分析では3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸、3-メチルグルタコン酸などの特徴的有機酸が排泄されます。常染色体劣性遺伝形式で、世界で100例以上、日本では5家系の報告があります。発作時死亡率は約20％と報告されています。・HMGCS2遺伝子（HMG-CoA合成酵素2）：
ミトコンドリアHMG-CoA合成酵素をコードする遺伝子。β酸化系で産生されたアセチルCoAとアセトアセチルCoAからHMG-CoAを合成する役割を持ち、ケトン体産生の律速酵素です。細胞質にあるHMG-CoA合成酵素（HMGCS1、コレステロール合成に重要）とは異なる酵素で、別の遺伝子にコードされています。この遺伝子の変異により、ケトン体を産生できず、空腹時など血糖を維持することができず、非ケトン性低血糖症を引き起こします。常染色体劣性遺伝形式で、世界で8例程度の報告があります。酵素活性測定は困難で、遺伝子診断が最も有用です。生後6ヶ月～4歳で急性胃腸炎などに伴って発症することが多く、診断後は予後良好ですが、未診断例では反復性低血糖により発達遅滞をきたす可能性があります。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度平均20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、HMGCLとHMGCS2の2つの遺伝子のみを対象としています。これらの遺伝子に変異が見つからない場合でも、他の原因による低血糖症や代謝異常の可能性を完全に否定することはできません。検査で病原性変異が検出されなくても、臨床症状に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 乳幼児期に原因不明の低血糖発作を繰り返す方、特に空腹時や発熱時に低血糖症状が出る方におすすめします。非ケトン性低血糖症（ケトン体が産生されない低血糖）の診断を受けた方、急性胃腸炎などに伴い昏睡や痙攣を起こした経験がある方は、低血糖性ケトーシスの可能性が高くなります。また、家族に同様の症状がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- HMG-CoAリアーゼ欠損症とHMG-CoA合成酵素欠損症の違いは何ですか？
- どちらもケトン体産生に関わる酵素の欠損症ですが、障害される代謝経路の段階が異なります。HMG-CoA合成酵素欠損症はケトン体産生の初期段階、HMG-CoAリアーゼ欠損症は最終段階が障害されます。HMG-CoAリアーゼ欠損症ではロイシンの中間代謝も障害され、尿中に特徴的な有機酸が排泄されます。当検査により原因遺伝子を特定することで、より正確な診断と管理が可能になります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 常染色体劣性遺伝であるため、患者さんの兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。また、将来子どもを持つことを考えている場合、パートナーも保因者であれば子どもが発症するリスクは25％となります。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査パネルで変異が見つからない場合でも、他の原因による低血糖症や代謝異常の可能性があります。臨床症状、血液検査、尿有機酸分析などに基づいた診断と管理が引き続き重要です。必要に応じて、他の代謝異常症の検査を検討することもあります。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 常染色体劣性遺伝であるため、両親が保因者の場合、子どもが発症する確率は25％、保因者となる確率は50％、正常である確率は25％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 低血糖性ケトーシスの治療はどのように行われますか？
- 低血糖発作を防ぐことが最も重要です。食事間隔に注意し、長時間の絶食を避けます。発熱や胃腸炎などの際は早期にグルコースを補給します。HMG-CoAリアーゼ欠損症では、ロイシン制限やカルニチン投与も行われます。急性発作時には、グルコース投与とアシドーシスの改善を行います。
- 予後はどうですか？
- 早期診断と適切な管理により予後は改善します。HMG-CoA合成酵素欠損症では、診断後は予後良好です。HMG-CoAリアーゼ欠損症では、発作時死亡率が約20％と報告されていますが、適切な管理により発作を予防できれば予後は良好です。年齢が上がると発作を来しにくくなると考えられています。
- 日常生活で気をつけることはありますか？
- 長時間の絶食を避け、規則正しい食事を心がけてください。感染症や発熱時は早めに医療機関を受診し、必要に応じてグルコースを補給します。緊急時の対応計画を立て、家族や学校・保育園の関係者と共有することが重要です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な2つの原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
