エスコバル症候群（翼状片症候群）

MULTIPLE PTERYGIUM SYNDROME, ESCOBAR VARIANT; EVMPS

多発性翼状片症候群は、頚部、肘、および/または膝に翼状片（pterygia）が形成され、関節拘縮（arthrogryposis）を伴う多発性先天異常疾患群です。この症候群は、Morgan et al.（2006）によって報告されています。翼状片は、関節の自由な動きを妨げる皮膚の余分な襞であり、関節拘縮は、関節の可動範囲が制限される状態を指します。

多発性翼状片症候群は表現型的にも遺伝的にも不均一であり、症状の重さや関連する異常の種類が個々の患者で異なります。この疾患群は、伝統的に出生前致死型（LMPS; 253290）と非致死型（Escobar variant）に分けられます。出生前致死型は、胎児期に致死的な結果をもたらす可能性がある重篤な形態で、多くの場合、翼状片と関節拘縮のほかに多数の重篤な先天異常が伴います。一方、非致死型（Escobar variant）は、生存可能で、症状の重症度が出生前致死型よりも軽度から中等度であることが多く、治療と管理によって生活の質を改善できる場合があります。

多発性翼状片症候群の原因は遺伝的変異によるものであり、特にCHRNG遺伝子の変異が関連していることが知られています。遺伝的不均一性は、異なる遺伝子変異がこの症候群の異なる形態に関与していることを意味し、遺伝カウンセリングや遺伝子検査が診断と管理に重要な役割を果たします。

多発性翼状片症候群は、CHRNG遺伝子の少なくとも14の突然変異によって引き起こされる疾患であり、生前に皮膚の網目模様（翼状片）と筋肉の動きの欠如（アキネジア）を特徴とします。これらの変異には、ヌクレオチドの置換、付加、欠失が含まれ、γサブユニットの障害または欠損をもたらします。変異の重症度は病態の重症度に影響し、一部は出生前に致死的な形態を、他の一部はエスコバール型多発性翼状片症候群の軽症型を引き起こします。機能的なγサブユニットの不足は、胎児AChRタンパク質の組み立てや筋細胞膜への適切な配置を妨げ、胎児の神経細胞と筋肉細胞間の情報伝達障害を引き起こします。これが、アキネジアや翼状片の形成、多発性翼状片症候群の他の徴候や症状の原因となります。

染色体2q37に位置するCHRNG遺伝子は、アセチルコリン受容体（AChR）のγ（ガンマ）サブユニットをコードしています。この遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異は、非致死性のEscobar variant of multiple pterygium syndrome（EVMPS）を引き起こすことが知られています。EVMPSは、複数の翼状皮膚襞（pterygium）とその他の先天異常を特徴とする疾患で、筋肉の発達にも影響を及ぼします。

さらに、CHRNG遺伝子の変異は、より重篤な形態である致死変異型のmultiple pterygium syndrome（LMPS；253290）の原因となることもあります。LMPSは、胎児期における多数の翼状皮膚襞、顔面の異常、肢の変形など、より重度の症状を伴う疾患です。

これらの症候群は、AChRのγサブユニットの機能不全により、神経筋接合部でのシグナル伝達が正常に行われないことに起因します。AChRは筋収縮を調節するために必要なタンパク質であり、その機能不全は筋肉の発達不全や運動障害を引き起こす原因となります。

CHRNG遺伝子の変異に関連する疾患の診断と治療には、遺伝子検査が重要な役割を果たします。これにより、変異の特定と適切な治療法の選択が可能になります。EVMPSおよびLMPSの患者やその家族に対する遺伝カウンセリングは、これらの疾患の遺伝的背景とリスクを理解する上で役立ちます。

多発性翼状片症候群は、特定の遺伝的背景に基づいて発現する一連の先天性異常を特徴とする疾患群です。この症候群は、体の複数の部位に翼状片（皮膚の余分な襞）が形成されること、関節が正常に曲がらない（関節拘縮）、さらには胸骨の変形や男性性腺機能低下症などを伴うことが特徴です。遺伝的には優性遺伝のパターンを示すことがありますが、劣性遺伝の症例も存在し、遺伝的不均一性が認められます。

Norumらによる1969年の研究では、2人の従兄弟姉妹の家系において、翼状片症候群の症例が報告されました。この家系では4例中3例が男性であり、1例が女性でした。これらの症例では、肘の裏側と膝の前面に特徴的な「へこみ」が観察されました。この疾患は過去に様々な研究者によって報告されており、頚部、腋窩、膝窩、手指に重度のウェビング（皮膚の余分な襞）を持つ兄妹のケースや、先天性多発性関節裂孔症として報告された兄弟のケースなどがあります。

Hallらは1982年に350人以上の関節形成不全の乳児を調査し、11例で四肢の翼状片と先天性拘縮を認めました。この中で7例が常染色体劣性多発性翼状片症候群であり、そのうち3例は兄弟であり、もう1例は血縁関係のある両親から生まれました。

臨床的特徴としては、低身長、頚部、腋窩、前下肢、膝窩、趾、関節間の翼状片、多発性関節拘縮に伴うしゃがんだ姿勢、口蓋裂などが挙げられます。骨格の異常には頚椎の癒合、側弯症、指の屈曲拘縮、垂直距骨を持つ「ロッカーボトム」足などがあります。男性には小さな陰茎と陰嚢、停留睾丸がみられ、女性には大陰唇の形成不全と小さなクリトリスが観察されることがあります。

この症候群は、クリッペル-フェイル症候群やNoonan症候群と混同されることがあるものの、ポップライト翼状片症候群やプルーンベリー症候群とは区別されます。遺伝的研究は、特にCHRNG遺伝子に関連する変異が、この症候群の一部の症例における原因となっていることを示していますが、全ての症例でその関連性が確認されているわけではありません。

多発性翼状片症候群に関するこれらの研究は、疾患の理解を深め、適切な診断と治療法の開発に寄与しています。

Seoら（2015）による報告では、韓国人家族における多発性翼状片症候群のEscobar変種は常染色体劣性遺伝のパターンに従って伝わることが示されました。

多発性翼状片症候群の致死型と非致死型（エスコバール症候群）は、ニコチン作動性アセチルコリン受容体のγサブユニット（CHRNG）の変異によって引き起こされる可能性があります。

研究者: Hoffmannら(2006)、Morganら(2006)
遺伝子: CHRNG
変異: Escobar症候群の7家族に8つの変異を発見（Hoffmannら）、致死性またはEscobar変異を持つ6家族に6つのホモ接合体変異を確認（Morganら）
胎児運動低下が先天性拘縮の原因となる可能性があり、重症筋無力症を含む神経筋疾患が一因である可能性が指摘されています。CHRNG遺伝子の突然変異によって引き起こされる形態異常は、神経筋終板の一過性の不活性化によるものであり、CHRNG遺伝子の発現は発育初期に限定されるため、患者は後年筋無力症状を示さない可能性があります。

特徴: 先天性拘縮、胎児運動低下の原因としての神経筋疾患、CHRNG遺伝子の発現の発育初期への限定
Seoら（2015）とCarrera-Garciaら（2019）による研究では、エスコバール症候群患者におけるCHRNG遺伝子の複合ヘテロ接合体変異とホモ接合体変異が同定されました。これらの変異は、患者の表現型の重症度とは必ずしも相関しないことが示されています。

研究者: Seoら（2015）、Carrera-Garciaら（2019）
検討: 表現型の重症度と変異のタイプや遺伝子内の位置との相関の欠如

これらの研究結果は、多発性翼状片症候群およびエスコバール症候群の病態メカニズムにおけるCHRNG遺伝子の変異の重要性を強調しており、特に神経筋接合部の発達と機能におけるその役割を示しています。

ESCOBAR SYNDROME
MULTIPLE PTERYGIUM SYNDROME, NONLETHAL TYPE
PTERYGIUM SYNDROME
MULTIPLE PTERYGIUM SYNDROME
PTERYGIUM COLLI SYNDROME
PTERYGIUM UNIVERSALE

www.omim.org/entry/265000