疾患概要
{Nicotine addiction, susceptibility to} ニコチン依存症感受性 188890 3
関係する遺伝子：SLC6A3 GABBR2 GABBR2 CYP2A6 CHRNA4
ニコチン依存や喫煙行動は、遺伝的要因によっても影響を受けることが広く認識されています。特に、G蛋白共役型受容体51（GPR51；607340）を含む染色体9q22上の遺伝子や、他の複数の遺伝子の多型が、これらの行動の素因となる可能性が指摘されています。これらの遺伝子の多型は、ニコチンへの感受性や依存症の発症、喫煙量に影響を及ぼすと考えられており、研究者たちはこれらの遺伝子座を特定するための研究を進めています。
Liら（2006年）の研究では、染色体10q22-q25と喫煙量（SQTL1；611003）との間に有意な連鎖が見られました。この発見は、特定の染色体領域が喫煙行動に影響を及ぼす可能性を示唆しています。また、Sacconeら（2007）による研究では、染色体22q12と多量喫煙表現型（SQTL2; 611004）との間の連鎖が発見されました。これらの結果は、ニコチン依存症や喫煙行動の遺伝的要因を理解する上で重要な手がかりを提供しています。
さらに、染色体15q25.1上のニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子クラスターの多型が、喫煙行動と関連するSQTL3（612052）としても知られています。これは、ニコチン依存症の研究において特に注目されている領域であり、この領域の遺伝子がニコチンの効果にどのように影響を及ぼしているのかを理解することは、依存症治療の新たなアプローチを開発する上で重要です。
Li（2008）による概説によれば、ニコチン依存症の感受性遺伝子座は、染色体3から7、9から11、17、20、22に位置する13の領域にわたって同定されています。これらの領域は、少なくとも2つの独立したサンプルで示唆的または有意な関連が見られ、ニコチン依存症の複雑な遺伝的背景を浮き彫りにしています。
これらの発見は、ニコチン依存症や喫煙行動に対する個人差の一部が遺伝的要因によるものであることを示しています。遺伝子の特定とその機能の解明は、依存症の予防や治療に向けた新たな戦略を提供する可能性があります。
マッピング
主な発見とその意義:
染色体11pと9の連鎖: Gelernterらによる研究は、タバコ喫煙のリスクを増加させる遺伝子座を染色体11pと9にマッピングしました。特に、11番染色体領域はアルコール依存症や違法薬物乱用との関連が既に指摘されており、これらの行動依存症に共通の遺伝的要因が存在する可能性を示唆しています。
染色体7q31と11p15の連鎖: Loukolaらの研究では、染色体7q31と11p15がニコチン依存症と関連していることが示されました。これらの領域は、喫煙とアルコール使用の併存表現型との関連も示しており、これらの依存症の間に遺伝的な共通点があることを示唆しています。
染色体19q13上のEGLN2遺伝子: Tobacco and Genetics Consortiumの研究は、EGLN2遺伝子の特定の対立遺伝子が1日に吸うタバコの本数と関連していることを示しました。これは、ニコチン代謝および依存症におけるEGLN2の役割を示唆しています。
染色体19q13および8p11上の遺伝子: Thorgeirssonらによる研究は、これらの領域に位置するCYP2A6、CYP2B6、CHRNB3、CHRNA6などの遺伝子が喫煙行動に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。これらの遺伝子は、ニコチン代謝やニコチン受容体の機能に関与しています。
これらの研究は、喫煙行動とニコチン依存症の遺伝的基盤を理解する上で重要な進歩を表しています。遺伝的要因の同定は、依存症のリスク評価、予防、および治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
遺伝
Carmelliら（1992）は、1917年から1927年に米国で生まれ、第二次世界大戦中に軍隊に所属していた男性双生児を対象にした研究で、生涯の喫煙習慣には遺伝的影響が中程度存在することを示しました。一卵性双生児は二卵性双生児よりも喫煙に関する行動で高い一致率を示しましたが、遺伝的要因は軽喫煙者と重喫煙者にのみ影響しているようでした。さらに、喫煙傾向の遺伝率は60％と推定され、喫煙の開始と停止に関与する遺伝的要因は部分的には重複していますが、大部分は独立していることが明らかにされました。
分子遺伝学
グルタミン酸トランスポーター
Flatscher-Baderら（2008）の研究では、アルコールおよび喫煙の影響によるグルタミン酸トランスポーターの発現変化に焦点を当てました。この研究は、異なるライフスタイルの背景を持つ23人の成人（非アルコール性非喫煙者5人、アルコール性非喫煙者5人、非アルコール性喫煙者7人、アルコール性喫煙者6人）を対象に行われました。特に、SLC1A2、SLC17A6、SLC17A7という3つのグルタミン酸トランスポーターの発現に注目し、喫煙がこれらのトランスポーターの発現を強く誘導し、アルコールの共存暴露がこの効果を減少させることを明らかにしました。
リアルタイムPCR解析により、慢性喫煙者では非喫煙アルコール依存症患者と比較してSLC1A2 mRNAのレベルが有意に上昇することが示されました。SLC17A6とSLC17A7の発現も喫煙者で有意に誘導され、特にSLC17A7の発現はヘビースモーカーで顕著に高かったことが観察されました。
この研究は、腹側被蓋野（VTA）内の神経細胞の可塑性が、喫煙依存の維持に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。VTAは報酬と動機づけの脳回路において中心的な役割を担っており、グルタミン酸作動性伝達の変化は、刺激の新規性や重要性の認識に影響を及ぼす可能性があります。Flatscher-Baderらは、アルコール、ニコチン、およびその共同使用がグルタミン酸作動性伝達および神経細胞の可塑性に異なる影響を及ぼすことを示唆し、これらの知見は喫煙およびアルコール使用障害の治療戦略の開発において重要な意味を持つと結論づけました。
ドーパミントランスポーター/レセプター
Sabolら（1999）とLermanら（1999）の研究は、ドーパミントランスポーター遺伝子SLC6A3およびドーパミン受容体D2遺伝子DRD2と喫煙行動との間の関連を探っています。これらの研究は、特定の遺伝的多型が喫煙行動にどのように影響を与えるかについての重要な洞察を提供し、依存症の生物学的基盤を理解する上での重要な一歩を示しています。
SLC6A3遺伝子の特定の多型を持つ人々が喫煙者になる可能性が低いこと、そしてDRD2遺伝子の特定の遺伝子型を持つ人々が喫煙者になる可能性が高いことを発見したことは、個人の行動選択における遺伝子の役割を強調しています。
Liら（2004年）のレビューとメタ解析は、DRD2遺伝子の特定の多型と喫煙行動との関連についての研究を総括しており、これが喫煙関連行動の感受性において重要な遺伝子である可能性を示唆しています。このメタ解析は、喫煙行動と関連する他の候補遺伝子についてのデータが不足していることを指摘しており、今後の研究の方向性を示唆しています。
Huangら（2008年）の研究は、アフリカ系アメリカ人におけるDRD1遺伝子の特定のSNPとニコチン依存との間の有意な関連を発見しました。この研究は、遺伝的多様性を考慮した依存症研究の重要性を強調しており、異なる人種や民族グループでの遺伝的関連性を理解するための基盤を提供しています。
これらの研究はすべて、依存症や行動選択に関連する遺伝的要因を理解するための基盤を構築しています。特定の遺伝的多型が行動選択にどのように影響を与えるかを理解することは、予防策や治療法の開発において重要な意味を持ちます。
DOPA脱炭酸酵素
DOPA脱炭酸酵素（DDC；107930）は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの合成に不可欠な酵素であり、これらの神経伝達物質は脳内の報酬系や気分調節に重要な役割を果たしています。DDC遺伝子は染色体7p11に位置し、その遺伝的変異はニコチン依存症（ND）との関連が示唆されています。この関連は、フラミンガム心臓研究のゲノムワイドスキャンで「示唆的関連」として報告されています。
Maら（2005）による研究は、DDC遺伝子内の8つの単一核苷酸多型（SNP）がニコチン依存症とどのように関連しているかを探るものでした。この研究では、アフリカ系アメリカ人およびヨーロッパ系アメリカ人の祖先を持つ602の核家族から得られた2,037人の喫煙者と非喫煙者を対象に、喫煙量、喫煙の重さ指数（HSI）、およびFagerstromテスト（FTND）スコアに基づいてニコチン依存を評価しました。
その結果、個々のSNPの関連解析から、rs921451がヨーロッパ系アメリカ人においてニコチン依存の3つの調整済み尺度のうち2つと有意に関連していることが示されました。さらに、ハプロタイプに基づく関連解析では、アフリカ系アメリカ人においてrs921451-rs3735273-rs1451371-rs2060762のT-G-T-Gハプロタイプが保護的であることが明らかにされ、このハプロタイプは3つの調整後ND指標すべてと有意に関連していました。一方、ヨーロッパ系アメリカ人においては、rs921451-rs3735273-rs1451371-rs3757472のT-G-T-Gハプロタイプが高リスクであり、SQおよびFTNDスコアと有意な関連が見られました。
この研究は、DDC遺伝子の特定のSNPやハプロタイプがニコチン依存症のリスクや保護に対して異なる影響を持つ可能性があることを示唆しています。遺伝的背景によってニコチン依存症の脆弱性が異なる可能性があり、これらの発見はニコチン依存症の理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。
コリン作動性受容体
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、タバコに含まれるニコチンの主な作用標的であり、ニコチン中毒の発生に深く関与しています。この受容体の遺伝的要因は、ニコチン中毒の脆弱性に大きく寄与する可能性があります。Fengらによる研究では、CHRNA4およびCHRNB2遺伝子の特定の単一塩基多型（SNP）がニコチン依存と関連しており、特にCHRNA4遺伝子のエクソン5に位置する2つのSNPがニコチン中毒の防御効果に関連することが示されました。この発見は、ニコチン中毒の個人差に遺伝的要素が関与していることを示唆しています。
一方で、Louらによる研究では、遺伝子間の相互作用がニコチン依存の背景にあることが明らかにされました。彼らは、CHRNB4とNTRK2遺伝子の間に有意な相互作用が存在し、この相互作用がニコチン依存に影響を及ぼすことを示しました。さらに、Thorgeirssonらは、染色体15q24に位置するニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子クラスターにある変異体rs1051730が、喫煙量やニコチン依存だけでなく、肺癌や末梢動脈疾患などの喫煙関連疾患のリスクにも影響を与えることを発見しました。
Keskitaloらの研究では、CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4遺伝子クラスターの変異が、喫煙量を測定する従来の指標よりも、血清中のニコチン代謝物質であるコチニン値に強く影響していることが示されました。これは、ニコチンの摂取量そのものに遺伝的要因が強く関与していることを意味します。Hongらの研究では、CHRNA5遺伝子のD398N変異体が喫煙と関連しているだけでなく、喫煙者の脳内の特定の領域間の機能的結合性の低下とも関連していることが明らかにされました。
これらの研究成果は、ニコチン依存の発生には単一遺伝子の影響だけでなく、遺伝子間相互作用や遺伝子と環境との相互作用が複雑に関与していることを示しています。ニコチン中毒の脆弱性に対する遺伝的要因の解明は、将来的にニコチン依存症の個別化治療や予防策の開発に貢献する可能性があります。
G蛋白共役型受容体-51
Beutenらの2005年の研究は、ニコチン依存症とγ-アミノ酪酸B型受容体（GABA_B受容体）の関連についての重要な洞察を提供しています。GABA_B受容体は、中枢神経系に広く分布しているG蛋白共役型受容体（GPCR）の一種であり、抑制性神経伝達に関与しています。この研究は、特にGABA_B受容体のサブユニット2をコードするGABABR2遺伝子の変異が、ニコチン依存症の発症に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
GABA_B受容体とは
GABA_B受容体は、GABA（γ-アミノ酪酸）によって活性化されるメタボトロピック型受容体であり、GABA_A受容体とは異なり、イオンチャネルを直接制御するのではなく、G蛋白を介して細胞内シグナル伝達経路を調節します。GABA_B受容体は主に抑制性の生理的作用を担い、過剰な興奮を抑えることで神経系のバランスを維持しています。
研究の意義
ニコチン依存症との関連: Beutenらの研究は、ニコチン依存症の遺伝的要因としてGABABR2遺伝子を特定しました。これは、依存症の理解を深め、新たな治療標的を同定する上で重要な進歩です。
治療戦略への応用: GABA_B受容体がニコチン依存症において重要な役割を果たしているという知見は、受容体を標的とした新しい治療薬の開発に貢献する可能性があります。例えば、GABA_B受容体の活性を調節することで、ニコチンの摂取欲求を減少させる治療が考えられます。
結論
Beutenらの研究は、ニコチン依存症の遺伝的基盤を解明する上で重要な一歩を踏み出しました。GABABR2遺伝子の変異が依存症のリスクにどのように寄与しているかの理解は、今後の研究においてさらに探求されるべき課題です。この研究は、ニコチン依存症の治療に向けた新たなアプローチの可能性を開くものであり、依存症治療の分野における新しい道を示しています。
セロトニントランスポーター
Gerraら（2005）の研究は、セロトニントランスポーターのプロモーター多型（SLC6A4; 182138.0001）が青年期の喫煙行動と関連していることを示しました。この研究は14歳から19歳の白人高校生210人（非喫煙者103人と喫煙者107人）を対象に行われ、喫煙者は非喫煙者に比べてショートショート（SS）遺伝子型の頻度が高かったことが示されました。特に、早期に喫煙を始めたヘビースモーカーの中でSS遺伝子型の頻度が高く、喫煙者は非喫煙者に比べてイライラ得点が高く、不登校の頻度も高かったことが報告されました。多変量分析では、S対立遺伝子がセロトニントランスポーターの発現を低下させ、これが青年期の喫煙行動やニコチン依存症のリスク上昇に関連している可能性が示唆されました。
一方、Kremerら（2005）の研究では、SLC6A4プロモーター多型の長対立遺伝子（Lアレル）が喫煙経験者において過剰に存在することが示され、この結果はGerraら（2005）の研究とは対照的でした。Kremerらは330家族と244人の喫煙経験者（過去に喫煙した54人、現在喫煙している190人）を調査し、SLC6A4プロモーター多型のLアレルが喫煙行動と関連していることを発見しました。
これらの研究結果から、セロトニントランスポーターの遺伝子型が喫煙行動に影響を及ぼす可能性が示唆されていますが、その関連性についてはさらなる研究が必要です。特に、性格特性や気質的特徴などの精神的要因がどのように影響を与えるか、そして学業成績との関連についても考慮する必要があります。
味覚受容体多型
Mangoldら（2008年）の研究は、TAS2R38遺伝子の多型がアフリカ系アメリカ人のニコチン依存とどのように関連しているかを探るものです。この遺伝子は味覚受容体にコードされており、特に苦味を感じる能力に影響を与えます。研究では、特定のハプロタイプ（PAVとAVI）が喫煙量と逆または正の相関を示すことが発見されました。このことは、味覚感受性がニコチンへの依存性に影響を与える可能性を示唆しており、特に非テイスターハプロタイプ（AVI）はアフリカ系アメリカ人の女性喫煙者においてニコチン依存と強く関連していることが明らかにされました。
これらの発見は、個人の味覚受容体の遺伝的構成が喫煙行動に影響を与える方法についての理解を深めます。Mangoldらの研究は、ニコチン依存症に対する新たな予防策や治療法の開発に役立つ可能性があり、個人の遺伝的背景に基づいた介入戦略の重要性を強調しています。また、味覚受容体の遺伝子多型がニコチン依存症の発症において異なる人種間で異なる役割を果たす可能性があることを示しており、人種特有の遺伝的要因を考慮したアプローチが必要であることを示唆しています。
疾患の別名
SMOKING HABIT, SUSCEPTIBILITY TO
NICOTINE DEPENDENCE, SUSCEPTIBILITY TO
NICOTINE ADDICTION, SUSCEPTIBILITY TO
NICOTINE DEPENDENCE, PROTECTION AGAINST
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
