タットン・ブラウン・ラーマン症候群

DNMT3A

TATTON-BROWN-RAHMAN SYNDROME; TBRS
タットン・ブラウン・ラーマン症候群（TBRS）は、第2染色体2p23上のDNMT3A遺伝子（602769）におけるヘテロ接合性変異によって引き起こされるため、このエントリには番号記号（#）が使用されています。

また、DNMT3A遺伝子のヘテロ接合性変異は、小頭症および知的発達障害を伴う逆の疾患であるヘイン・スプラウル・ジャクソン症候群（HESJAS；618724）の原因となることもあります。

タットン・ブラウン・ラーマン症候群（TBRS）は、高身長、独特な顔貌、および知的発達の障害を特徴とする疾患です（Tatton-Brown et al., 2014）。一部の患者は、特にR882残基に影響を与えるDNMT3A変異を有する場合、急性骨髄性白血病（AML; 601626）の発症リスクが高まる可能性があります（Hollink et al., 2017）。

タットン・ブラウン・ラーマン症候群（DNMT3A過成長症候群）は、出生前および出生後に通常よりも速い成長を特徴とし、顔貌の特徴の変化や知的障害を伴う遺伝性疾患です。この疾患を持つ個人は、生まれた時点で平均よりも長身であり、成長期を通じて同年代の子供よりも背が高くなります。頭部が異常に大きい（巨頭症）こともよく見られ、思春期や幼児期後期に肥満傾向が現れることがあります。

▼ 特徴的な顔貌
DNMT3A過成長症候群の患者には、いくつかの特徴的な顔貌が認められます。これには、丸い顔、太くて水平な眉毛、および狭い眼裂（眼瞼裂）が含まれます。また、上顎の前歯が通常よりも大きいこともよくあります。

▼ 知的障害および発達の問題
この疾患では、知的障害の程度は軽度から重度まで様々で、自閉症スペクトラム障害（ASD）の特徴を示す場合もあります。ASDは、コミュニケーションや社会性の障害として現れることが多いです。

▼ その他の症状
DNMT3A過成長症候群に関連する他の身体的な問題には、脊柱後弯側湾症（背中が丸く湾曲する状態）、心臓欠陥、扁平足、低緊張（筋肉の緊張が低い状態）、および過可動性関節（非常に柔軟な関節）が挙げられます。精神的な問題としては、うつ病、不安、強迫性障害などが起こり得ることが知られています。

DNMT3A過成長症候群は、DNMT3A遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、患者の発達や成長、知的能力にさまざまな影響を与えます。

タットン・ブラウン・ラーマン症候群（TBRS）は、DNMT3A遺伝子（2p23）におけるヘテロ接合性変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。TBRSの患者は、高身長、大頭症、独特な顔貌（丸顔、重い眉毛、狭い眼裂など）、および知的発達障害を特徴とします（Tatton-Brown et al., 2014）。さらに、TBRS患者は血液悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病（AML）のリスクが高いとされています（Hollink et al., 2017）。

▼ 症状と臨床的特徴
Tatton-Brownら（2014年）は、13人の無関係な患者において、高身長（+3.0 SD）、大頭症（+2.5 SD）、顔が丸い、重い眉毛、狭い眼裂などの特徴が共通しており、知的障害は中等度から軽度の範囲でみられると報告しました。また、まれに心房中隔欠損症、てんかん発作、臍ヘルニア、側弯症などが併発することもありました。
Kosakiら（2017年）は、心室中隔欠損症や低緊張、キアリ奇形I型などを伴う患者を報告し、TBRSは多様な症状を呈することがあると述べています。

▼ 血液悪性腫瘍リスク
Hollinkら（2017年）は、DNMT3A遺伝子のR882C変異を持つ19歳の男性がAMLを発症した事例を報告し、この変異が血液悪性腫瘍のリスクを高める可能性を示唆しました。この患者は、化学療法によって治療されましたが、DNMT3A変異がAML発症に関与していると考えられます。また、Ferrisら（2022年）は、TBRS患者の中で血液悪性腫瘍の発生率が4%に達し、一般集団に比べて約250倍高いリスクがあることを示しました。

▼ 診療方針
TBRSの患者は、血液悪性腫瘍のリスクが高いため、定期的な全血球算定などの継続的なモニタリングが推奨されます。

DNMT3A過成長症候群は、常染色体優性遺伝のパターンで受け継がれます。これは、各細胞に変異した遺伝子のコピーが1つあるだけで、この障害が発症することを意味します。

多くの場合、患者は変異を持つ親からその遺伝子を受け継ぐことがあります。しかし、家族に病歴がない場合でも、遺伝子に新たな突然変異（de novo変異）が発生し、その結果、この疾患を発症するケースもあります。

DNMT3A過剰増殖症候群の発生率は不明です。医学文献では、20人以上の患者が報告されています。

DNMT3A過成長症候群は、その名前が示す通り、DNMT3A遺伝子の突然変異によって引き起こされます。DNMT3A遺伝子は、DNAメチルトランスフェラーゼ3αという酵素の生成を指示しており、この酵素はDNAにメチル基（炭素原子1個と水素原子3個）を付加するDNAメチル化に関与します。DNAメチル化は、細胞機能の多くにとって重要であり、例えば遺伝子の発現制御や神経系の信号伝達などに関わっています。特に、この酵素は出生前のDNAメチル化パターンの確立において極めて重要な役割を果たします。

DNMT3A過成長症候群の原因となる一部のDNMT3A遺伝子変異は、DNAメチルトランスフェラーゼ3αの機能低下を引き起こし、その結果、DNAメチル化の減少を招きます。これにより、発生において重要な遺伝子の正常な調節が妨げられ、出生前の発達や成長に悪影響を与えると考えられます。ただし、どのようにしてこれらの変異が具体的にDNMT3A過成長症候群の特徴的な症状を引き起こすかは、まだ完全には解明されていません。

一部のDNMT3A変異によっては、特に出生前のDNAメチル化に大きな影響が及び、成長制御や発達遺伝子の異常な活性が発生すると考えられますが、他の変異がどのように影響するかについては不明な点が残されています。

Tatton-Brown ら（2014年）は、身長が高く、特徴的な顔貌と知的障害を持つ13人の無関係な患者において、DNMT3A遺伝子に存在する13種類の新生ヘテロ接合性変異を特定しました（例：602769.0001-602769.0005）。これらの最初の2つの変異は、過成長症候群の患者10人のエクソームシーケンスにより発見され、その後の11の変異は過成長症候群患者152人のDNMT3A遺伝子のシークエンスから発見されました。これらの変異は、タンパク質の機能ドメインに影響を及ぼし、ヒストンとの相互作用を妨害し、新生メチル化の阻害につながる可能性が示唆されていますが、in vitroでの機能研究はまだ行われていません。

Kosaki ら（2017年）は、健康な非近親者の両親から生まれた6歳の女児において、DNMT3A遺伝子に新生したヘテロ接合性ミスセンス変異（R882H；602769.0006）を特定しました。この変異は、急性骨髄性白血病（AML）に関連する体細胞変異ホットスポットであることが指摘されています。

また、Shen ら（2017年）は、TBRS患者3人において、DNMT3A遺伝子のarg882残基に影響を与える2つの新生ヘテロ接合性変異、R882HおよびR882C（602769.0007）を特定しました。Shen らは、既知のDNMT3A遺伝子の変異がTBRS患者23例に見つかり、そのうち6例が再発変異であると報告しています。

さらに、DeMari ら（2016年）により3歳半で報告された6歳の女児（患者5）について、Balci ら（2020年）は、DNMT3A遺伝子における反復的なR882C変異のヘテロ接合性を特定しました。この女児は、6歳時にリンパ節腫脹、縦隔腫瘤、高カルシウム血症を呈し、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫と診断されました。

DNMT3A overgrowth syndrome DNMT3A過成長症候群

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