疾患概要
多くの患者は無症状ですが、一部の患者は生後間もなく、または小児期以降に症状を発症します。初期症状には哺乳不良、エネルギー不足、嘔吐、易刺激性などがあり、時に重篤な健康問題に発展することもあります。また、発育不良や運動能力の遅れなどの長期的な影響が生じる場合もあります。
患者が症状を示す理由は完全には理解されておらず、感染症、長期の絶食、タンパク質を多く含む食品の摂取などが誘発要因である可能性が指摘されています。医師は、個々の患者の状態を考慮して対応を決定します。
Sassら（2008年）の報告によると、この欠損症の臨床的な関連性はまだ完全には明らかになっていません。
疾患の別名
2-MBCD deficiency
2-MBG
2-methylbutyryl glycinuria
2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency
2-methylbutyryl-coenzyme A dehydrogenase deficiency
SBCADD
Short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
臨床的特徴
Andresenら（2000）: パキスタン系の家族で発見された3歳の男児。筋緊張低下、運動発達の遅れ、全身性の筋萎縮、斜視がみられた。
Gibsonら（2000）: 北ヨーロッパとエリトリア系のアメリカ人男児。乳児期に哺乳不良、嗜眠、低体温、低血糖、無呼吸を経験。脳MRIで虚血領域が確認された。
Madsenら（2006）: Gibsonらの患者の追跡調査。6歳の時点で重度の発達遅滞とてんかんが確認された。妹は無症状。
Madsenら（2006）: ソマリア出身の患児。呼吸停止と発作、発達遅延などの症状が見られた。
Maternら（2003）: タンデム質量分析法による新生児スクリーニングでSBCADDが確認されたモン族の小児8人。ほとんどが無症状。
Sassら（2008）: トルコ系やレバノン系アラブ人の患者6人。いずれも臨床症状なし。新生児スクリーニングで発見。
Alfardanら（2010）: 新生児スクリーニングでC5-カルニチンが上昇した非モン族の無症状患者11人。有症状患者も1人報告されている。
これらの研究は、SBCADDの臨床的特徴、診断、治療へのアプローチの多様性を示しています。また、遺伝的背景や生化学的特性に関する重要な情報を提供しています。
遺伝
遺伝子の両方のコピーが変異している必要がある：この症状を示すためには、患者は両親から受け継いだ遺伝子の両方のコピーに変異がある必要があります。一方のコピーのみに変異がある場合、個人は通常、健康な状態であり、症状は発現しません。
両親は通常、症状を示さないキャリア：両親は変異のキャリアであることが多く、各々が変異遺伝子の一つのコピーを持っていますが、自身は症状を示しません。
病気の発症には両親から受け継いだ変異遺伝子の両方が必要：子供がこの病気を発症するためには、両親からそれぞれ変異遺伝子を受け継ぐ必要があります。
この遺伝のパターンは、2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症が現れる方法を理解する上で重要です。これにより、家族歴の評価や遺伝カウンセリングにおいて重要な情報が提供され、潜在的なリスクを評価するのに役立ちます。また、この疾患の遺伝的スクリーニングや将来の子供に関する家族計画の際にも、重要な情報となります。
頻度
有病率：東南アジアのモン族やモン族の血を引く人々の中で、約250人から500人に1人の割合でSBCAD欠損症が発生していると報告されています。これは、他の集団と比較してかなり高い頻度です。
症状の発現：多くの場合、この集団の人々はSBCAD欠損症に関連した重大な健康問題を発症しないことが観察されています。これは、この疾患が無症候性の場合が多いか、または非常に軽度の症状しか引き起こさないことを示唆しています。
この情報は、SBCAD欠損症が特定の遺伝的背景を持つ人々においてより一般的であることを示しており、遺伝的スクリーニングや臨床的な監視の文脈で重要な意味を持ちます。ただし、これらの統計は地域や研究によって異なる場合があり、常に最新の医療研究に基づいた情報を参照することが重要です。
原因
ACADSB遺伝子の役割：
ACADSB遺伝子は、短鎖/分岐鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SBCAD）という酵素をコードします。この酵素は、アミノ酸イソロイシンの代謝において重要な役割を果たします。
酵素の機能：
SBCAD酵素は、イソロイシンの処理に関わる化学反応を行います。これにより、イソロイシンがエネルギーに変換され、体内で利用されます。
遺伝子変異の影響：
ACADSB遺伝子に変異が生じると、SBCAD酵素の活性が低下または消失することがあります。これにより、イソロイシンの分解が適切に行われなくなります。
代謝障害の結果：
SBCAD活性の不足により、イソロイシンが正常に分解されず、体内に蓄積します。これが、無気力や筋力低下などの疾患特有の症状を引き起こすと考えられています。
さらに、SBCADの機能不全により、有害な代謝物が体内に蓄積することもあり、これが深刻な健康問題につながる可能性があります。
SBCAD欠損症の診断と治療は、遺伝子検査、臨床的評価、および代謝物のモニタリングに基づいて行われます。症状の程度は個人差が大きく、一部の患者では軽度または無症状の場合もあります。適切な管理と治療により、患者の生活の質を大幅に改善することが可能です。
診断
新生児スクリーニングとC5-アシルカルニチン：
新生児スクリーニングでは、通常、タンデム質量分析（Tandem Mass Spectrometry, MS/MS）が用いられ、血液サンプル中の特定の代謝物を測定します。
SBCAD欠損症の診断においては、特にC5-アシルカルニチンのレベルが重要です。
診断の課題：
Madsenらは、C5-アシルカルニチンが正常範囲内であるか、あるいは高値を示すSBCAD欠損症の患者がいることを発見しました。
このことから、新生児スクリーニングによるタンデム質量分析だけでは、SBCAD欠損症の診断を確実に行うのに十分な感度がない可能性があると示唆されています。
診断への影響：
この発見は、SBCAD欠損症の診断において、追加的なテストや評価が必要である可能性を示唆しています。
遺伝子検査や臨床的な症状の評価など、他の手法を併用することが、より正確な診断につながるかもしれません。
SBCAD欠損症の診断には、代謝スクリーニングに加えて、遺伝子検査や患者の臨床的評価を含む総合的なアプローチが必要であり、特に新生児スクリーニングの結果が不確定な場合には、さらなる検査が推奨されます。
分子遺伝
2-メチルブチリルグリシン尿症（2MBG）に関する分子遺伝学的な研究では、ACADSB遺伝子の様々な変異が特定されています。これらの変異は、この遺伝病の発症に直接関与しています。主な研究成果は以下の通りです。
Andresenら（2000年）：ACADSB遺伝子（600301.0001）のホモ接合体変異を2MBG患者において同定しました。
Gibsonら（2000年）：2MBG患者におけるACADSB cDNA（600301.0002）のヘテロ接合の変異を報告しました。この患者の女性の兄弟姉妹も罹患していました。
Maternら（2003年）：新生児スクリーニングで2MBGが発見された8人のモン族の子供のうち3人において、ACADSB遺伝子のエクソン10にc.1165A-Gのホモ接合変異を同定しました。
Madsenら（2006年）：両親がソマリア出身の2MBGの男児において、ACADSB遺伝子（600301.0003）にホモ接合性のスプライス部位変異を同定しました。また、Gibsonらが以前に報告した2人の罹患兄弟にもスプライス部位変異を同定しています。
Sassら（2008年）：2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（T148I, 600301.0004およびE387K, 600301.0005）を有する6人の患者（2組の兄弟を含む）を報告しました。これらの患者はトルコ系またはレバノン系アラブ人であり、臨床症状はありませんでした。
Alfardanら（2010年）：2MBG患者5人（うち4人は新生児スクリーニングで同定され、臨床的には無症状であった）におけるACADSB遺伝子（600301.0004-600301.0008）のホモ接合または複合ヘテロ接合の変異を同定しました。
これらの研究成果は、2MBGの分子遺伝学的基盤を明らかにし、症状の発症に対する遺伝的変異の影響を示しています。これらの変異は、患者の診断、治療、および管理において重要な情報を提供します。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
