疾患概要
常染色体劣性尿細管性アシドーシスを伴う大理石骨病3（Osteopetrosis, Autosomal Recessive 3、OPTB3）は、遺伝的な疾患で、特に骨の異常に特徴づけられます。この病気は、染色体8q21上に位置する炭酸脱水酵素II（CA2）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。具体的には、CA2遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因とされており、これにより炭酸脱水酵素IIの正常な機能が阻害されます。
OPTB3は、番号記号（#）を用いて分類されることがあります。これは、特定の疾患が特定の遺伝子の変異によって起こることを示すために使われる標識です。この病気は、他の形態の常染色体劣性大理石骨病とは異なる遺伝的原因を持っていますが、一般的な表現型や遺伝的異質性に関しては、OPTB1（259700）と共通の特徴があります。
OPTB3を含む大理石骨病は、骨の過剰な硬化や密度増加によって特徴付けられ、破骨細胞の機能障害によって引き起こされます。これは骨の成長や修復における正常なリモデリングプロセスのバランスを崩すことにより、骨の脆弱性の増加や他の健康問題を引き起こす可能性があります。
●大理石骨病（Osteopetrosis、OPT）は、骨の再形成に関与する破骨細胞の機能異常によって引き起こされる、生命を脅かす稀な疾患です。
OPTは出生25万人に1人の割合で発生する非常に稀な状態です。
通常、生後数ヶ月で大頭症や前頭部の隆起を伴い、特徴的な顔貌が現れます。
頭蓋骨の骨再形成不全により、咽頭狭窄が生じ、これが呼吸障害や摂食障害を引き起こします。
拡大した骨は神経孔を侵し、失明、難聴、顔面神経麻痺を引き起こす可能性があります。未治療の患者では、完全な視覚喪失が起こるとされ、OPT患者の約78％が難聴を経験すると推定されています。
歯の萌出障害と重度のう蝕も一般的な症状です。
OPT患者は、カルシウムフィードバック止血が障害されるため、低カルシウム血症を発症し、それに伴い四肢痙攣発作や二次性副甲状腺機能亢進症のリスクがあります。
最も重篤な合併症は骨髄不全で、皮質骨と海綿骨の異常拡大により、造血活動に利用可能な髄質空間が物理的に制限されます。これにより、生命を脅かす細胞減少症や、肝臓や脾臓での髄外造血の二次的拡大が起こることがあります。
Akerらによる2012年の要約では、大理石骨病はその稀な発症率と重篤な合併症により、診断と治療が困難な疾患であることが強調されています。
遺伝的不均一性
●常染色体劣性大理石骨病の遺伝的多様性
OPTB4（611490）: 染色体16p13上のCLCN7遺伝子（602727）の変異が原因。
OPTB5（259720）: 染色体6q21上のOSTM1遺伝子（607649）の変異が原因。
軽症のOPTB2（259710）: 染色体13q14上のTNFSF11遺伝子（602642）の変異による。
中間型OPTB6（611497）: 染色体17q21上のPLEKHM1遺伝子（611466）の変異が原因。
重度の破骨細胞貧食型OPTB7（612301）: 低ガンマグロブリン血症を伴い、染色体18q22上のTNFRSF11A遺伝子（603499）の変異による。
OPTB8（615085）: 染色体7p15上のSNX10遺伝子（614780）の変異が原因。
腎尿細管性アシドーシスを伴うOPTB3（259730）: 染色体8q21上のCA2遺伝子（611492）の変異による。
OPTB9（620366）: 染色体7q36上のSLC4A2遺伝子（109280）の変異が原因。
●常染色体優性大理石骨病
OPTA1（607634）: より良性の形態。
大理石骨病は、骨の異常な密度と硬さが特徴で、これは破骨細胞の機能不全によって引き起こされます。常染色体劣性形態は、破骨細胞の数や機能の異常に関連し、さまざまな遺伝子の変異によって引き起こされることが明らかになっています。これらの遺伝子変異は、症状の重症度や特定の関連症状（例えば、腎尿細管性アシドーシスや低ガンマグロブリン血症）に影響を与えることがあります。一方、常染色体優性形態は一般的により軽症であり、異なる遺伝的メカニズムによって引き起こされます。
臨床的特徴
Slyら（1972）は、血縁関係のない北米人の両親から生まれた3人の姉妹が、悪性型（OPTB1）や良性の常染色体優性型（OPTA1）とは異なる大理石骨病を発症したと報告しました。これらの症例では、低身長、精神発達障害、歯列不正、視神経圧迫による視覚障害が見られました。また、乳児期の軽度の貧血が後に改善し、骨のX線学的特徴は思春期に一部改善されました。
Guibaudら（1972）は、腎尿細管性アシドーシスと軽度の大理石骨病を有する2人の兄弟を報告し、Ohlssonら（1980）はサウジアラビアの3家族の子供に観察された「大理石脳症」と呼ばれる症候群を研究しました。顔貌の類似性と大脳石灰化が特徴的でした。Bourkeら（1981）は、クウェートのベドウィンの兄弟2人にこの症候群があり、1人は基底核石灰化と精神的亜正常を示しました。
Slyら（1985）は、12血統のうち9血統に血縁関係があることを発見し、Ohlssonら（1986）はサウジアラビアの2家系4症例を再検討しました。Cochatら（1987）は1症例を追加し、30例の所見を検討し、Al Rajehら（1988）はサウジアラビアの家族における2人の罹患した姉妹について述べました。
Strisciuglioら（1990）は、いとこの子供である3人のイタリア人兄弟について報告し、これまでの患者の多くが混合型の尿細管性アシドーシスであったのに対し、これらの患者は近位尿細管性アシドーシスのみであったと述べました。荒巻ら（1993）は、血縁関係のない日本人CA II欠損症患者3人の所見を詳細に報告しました。
これらの研究から、大理石骨病は地理的、遺伝的背景によって異なる臨床的特徴を持つことが示されており、特に破骨細胞の異常、骨の硬化、腎尿細管性アシドーシス、および神経系に関連した症状が共通して観察されています。
病因
CAは、腎尿細管性アシドーシス（Renal Tubular Acidosis、RTA）の原因となることが知られています。Slyらは、CAのスルホンアミド阻害剤がRTAを引き起こし、さらにパラトルモンによる骨からのカルシウム放出を阻害することを発見しました。
CA欠損と脳石灰化の関係は不明でしたが、CA IIが脳に存在し、CA阻害薬が髄液産生を減少させ、脳の電気活動に影響を及ぼすことが知られていました。
CA IIは、脳と腎臓の両方に発現するCAの一つで、赤血球にも発現しています。これにより、Slyらは患者の赤血球内のCA IIを研究することができました。
この研究結果は、破骨細胞機能と骨吸収におけるCA IIの役割を示唆しています。
この疾患におけるRTAは、軽度の近位型と顕著な遠位型のハイブリッドであるとされています。CA IIは腎臓で唯一の細胞質アイソザイムです。
赤血球CA I（114800）は遠位型RTAでは正常であることが確認されています。
この研究は、CAの異常がどのようにしてRTAや骨代謝異常を引き起こすかについての理解を深めるのに役立っています。また、これらの知見は、CA IIの機能障害に関連する病態の解明に貢献しています。
分子遺伝学
●ミスセンス変異H107Yの同定
Ventaら（1990、1991）は、ベルギーの血縁家族に由来する骨ペトロシスと腎尿細管性アシドーシス患者のCA2遺伝子塩基配列を決定し、ミスセンス変異H107Y（611492.0004）のホモ接合性を同定しました。
●H107Y変異とスプライス部位変異の複合ヘテロ接合体の発見
Rothら（1992）は、アメリカの家系におけるCA2欠損症の分子基盤を解析し、罹患した3姉妹が母方からのH107Y変異と父方からのスプライス部位変異（611492.0005）の複合ヘテロ接合体であることを発見しました。彼らは、H107Y変異体酵素の残存活性が比較的軽度の表現型をもたらしている可能性を示唆しました。
●アラビア変異の報告
Huら（1992）は、炭酸脱水酵素欠乏症の39症例のうち72％が北アフリカおよび中東の患者であることを指摘し、6つのアラブ系血統のメンバーがCA2遺伝子のスプライス部位変異（611492.0006）を有していることを発見しました。
●日本人患者におけるY40X変異の発見
荒巻ら（1993）は、23歳の日本人女性（血統Aの「患者1」）において、CA2遺伝子のエクソン2にTATからTAGへの転座によるY40X変異を発見しました。
日本人患者におけるH107Y変異の報告
曽田ら（1996）は、荒巻ら（1993）が以前に報告した血縁関係のない日本人患者2人にH107Y変異を同定しました。
●新規変異の同定
Huら（1997）は、骨異栄養症と精神発達障害または発達遅滞を有する患者において、CA2遺伝子に7つの新規変異を同定しました。
●トルコの血統における遠位型RTAと大理石骨病の報告
Borthwickら（2003）は、遠位型RTAと骨大理石骨病を有するトルコの2血統について報告しました。彼らは、1血族の罹患者にCA2遺伝子のフレームシフト変異（611492.0008）のホモ接合性を同定しました。
これらの研究は、炭酸脱水酵素II欠損症の遺伝的多様性を示しており、特定の変異が特定の人口集団においてより一般的であることを示唆しています。また、これらの変異がもたらす臨床的表現型の理解にも大きく貢献しています。
