常染色体劣性知的発達障害34滑脳症バリアント

CRADD

INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL RECESSIVE 34, WITH VARIANT LISSENCEPHALY; MRT34
Intellectual developmental disorder, autosomal recessive 34, with variant lissencephaly　常染色体劣性知的発達障害34滑脳症バリアント 614499 AR　3　

常染色体劣性知的発達障害-34 with variant lissencephaly（MRT34）は、染色体12q22上のCRADD遺伝子のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性の神経発達疾患です。このため、この項目には数字記号（#）が使用されています。CRADD遺伝子は、主にカスパーゼ-2を介したアポトーシスの活性化に必要なアダプタータンパク質をコードしており、その変異は脳の発達における異常を引き起こします。

MRT34は、軽度から中等度の知的発達障害および巨頭症（頭囲の異常な拡大）または頭囲拡大を特徴とし、患者の生活に多大な影響を与える可能性があります。脳画像によると、この疾患は、浅く異常に広がった脳溝と軽度に肥厚した皮質を持つ、前方に優位性を持つ厚い脳回を伴う滑脳症（lissencephaly）の軽度なバリアントを示します。滑脳症は、脳の表面が通常よりも滑らかである状態を指し、これは脳の折りたたみの形成過程での異常を反映しています。

また、MRT34を持つ一部の患者ではてんかん発作が報告されており、これは神経系の他の問題を示唆しています。てんかんは、この疾患に伴う追加の管理が必要な可能性がある症状の一つです。

MRT34の診断は、遺伝子検査によって確定されます。CRADD遺伝子の特定の変異を同定することで、この疾患の存在を確認し、適切な治療やサポートを提供するための情報を提供することができます。MRT34の治療は、症状の管理と患者の生活の質の向上に重点を置いています。知的発達障害のある個人に対しては教育的なサポートが必要であり、てんかんがある場合には抗てんかん薬による治療が考慮されます。

Puffenbergerら（2012）によって報告された非症候性知的発達障害を持つメノナイト患者5人、Di Donatoら（2016）による「薄い」滑脳症が認められた4家族6人の患者、そしてPollaら（2019）によるフィンランド人患者22例は、知的発達障害に関連する脳の構造的異常について重要な情報を提供しています。これらの患者は、軽度から中等度の知的発達障害を示し、自立した生活やセルフケアが困難であることが共通しています。発話は可能でも、言語発達に顕著な遅れが見られ、自閉症の特徴は認められませんでした。

特に、Di Donatoら（2016）とPollaら（2019）の研究では、一部の患者で「薄い」滑脳症に該当する脳画像所見が確認されました。これらの所見には、前頭部優位の左右対称の厚脳回、回数の減少、浅い溝、軽度に肥厚した皮質が含まれ、脳幹と小脳は正常でした。てんかん発作は一部の患者で報告されており、精神運動発達は早期から遅れているものの、言語発達には特に遅れが認められました。

これらの報告からは、知的発達障害と関連する脳の構造的異常に大きな個人差があること、そして特定の神経発達障害の診断において脳画像検査の重要性が強調されます。脳画像による評価は、知的発達障害の原因を理解し、適切な支援と治療を提供する上で不可欠です。また、これらの研究は、遺伝的背景や表現型の多様性に対するさらなる理解を深め、より個別化された治療アプローチの開発に向けた基盤を提供します。

Puffenbergerら（2012年）が報告した家系におけるMRT34（精神遅滞34、メンタルリターデーション34）の遺伝パターンは、常染色体劣性遺伝と一致していることが示されました。常染色体劣性遺伝は、特定の疾患または状態の発現に2つの変異遺伝子のコピー、つまり一方の親から受け継いだ変異遺伝子のコピーがそれぞれ必要とされる遺伝の形式です。この遺伝のパターンにより、両親がともに変異遺伝子の保因者である場合、子どもが疾患を発症するリスクは4分の1になります。

この発見は、MRT34を含む特定の疾患や状態に対する遺伝的リスクの理解を深めるものです。常染色体劣性疾患の場合、両親が疾患の症状を示さない保因者であっても、彼らの子どもが疾患を発症する可能性があります。これは、特定の遺伝的状態の遺伝的カウンセリングやリスク評価において重要な情報です。

MRT34のような遺伝病の研究は、遺伝子変異がどのようにして特定の疾患の発症に寄与するかの理解を深めるだけでなく、将来的にはこれらの疾患のための治療法や介入戦略の開発にも繋がる可能性があります。

Puffenbergerら（2012年）の研究では、非症候性知的発達障害を有するメノナイト患者5人において、CRADD遺伝子のホモ接合体変異（G128R；603454.0001）が同定されました。この変異のヘテロ接合体保因者は、メノナイト対照サンプル203人中7人に見られ、集団特異的対立遺伝子頻度は1.72％であることが確認されました。

Di Donatoら（2016年）は、同じペンシルバニア・メノナイト集団のMRT34を持つ2人の兄弟姉妹においても、CRADD遺伝子のG128R変異のホモ接合性を同定しました。さらに、滑脳症の「薄い」バリアントを持つ患者からのサンガー配列決定を通じて、ホモ接合性のミスセンス変異を持つ2つの無関係な家族からの3人の患者と、CRADD遺伝子の欠失を伴うミスセンス変異の複合ヘテロ接合体である1人の患者が同定されました。

In vitroでの機能発現研究により、G128R変異のみが不安定なタンパク質をもたらし、PIDDとの結合を低下させることが明らかになりました。この変異は、CASP2への結合は正常であるにもかかわらず、CASP2を活性化できず、アポトーシスを誘導できないことが示されました。これに対し、野生型CRADDは神経細胞で細胞死を誘導しました。これらの結果は、CRADD変異が機能喪失を引き起こし、その結果として観察される皮質の奇形は、神経細胞の移動障害ではなく、アポトーシスの低下から生じていることを示唆しています。

Di Donatoらは、CRADD/CASP2シグナル経路が哺乳類の脳発達におけるシナプス可塑性と皮質構造の形成に重要な役割を果たしていると結論づけました。また、148人の滑脳症患者に対する標的パネルシークエンシングでは、追加のCRADD変異は同定されませんでした。これらの研究は、CRADD遺伝子の特定の変異が特定の神経発達障害の原因となる可能性があることを示しており、これらの疾患の分子遺伝学的基盤に関する理解を深めるものです。

Pollaら（2019年）の研究では、フィンランド人15家族のMRT34（精神遅滞を伴う脳形成異常症候群34）患者22人において、CRADD遺伝子のR170H変異（603454.0003）のホモ接合性が同定されました。この変異は、以前Di Donatoら（2016年）によってフィンランド人女性で特定されたものです。研究者たちは、フィンランド人集団におけるこの変異の対立遺伝子頻度が0.59％と、ヨーロッパの非フィンランド人集団での頻度0.01％に比べて顕著に高いことを発見しました。特に、フィンランドの東部および北部では、このバリアントの頻度がさらに高く、1.25％に達しました。

罹患したフィンランド人家族の系図調査から、祖父母の50％がフィンランドの北東部出身であることが明らかになりました。これは、特定地域におけるこの遺伝子変異の高頻度が創始者効果によるものである可能性を示唆しています。創始者効果とは、小さな祖先集団からの集団が隔離され、その集団内で特定の遺伝子バリアントが普及する遺伝学的現象です。この効果は、特に地理的に隔離された地域や、特定の遺伝子変異を持つ小さな祖先集団から成立した集団において見られます。フィンランド人集団におけるCRADD遺伝子のR170H変異の高頻度は、遺伝的疾患の研究において集団遺伝学の重要性を浮き彫りにしています。

Di Donatoら（2016年）の研究では、Cradd遺伝子を欠損したマウスモデルが用いられました。これらのCradd-nullマウスは、脳と頭部の肥大を示していましたが、大脳皮質の層の構造は正常であったと報告されています。また、これらのマウスの約26％がてんかん発作を起こすという重要な発見がなされました。

この動物モデルは、Cradd遺伝子の欠損が脳の発達異常や神経系の機能障害にどのように影響するかを理解する上で有用なツールです。特に、てんかん発作の発生は、Cradd遺伝子が神経系の正常な機能維持に重要な役割を果たしていることを示唆しています。これらの発見は、CRADD遺伝子変異が人間の脳発達障害やてんかんの原因となる可能性があることを裏付けるものであり、将来的な治療法の開発に向けた基礎的な情報を提供します。

MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL RECESSIVE 34, WITH VARIANT LISSENCEPHALY
常染色体劣性34歳、滑脳症の精神発達障害

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