疾患概要
KALLMANN SYNDROME 2; KAL2
無嗅覚を伴うか伴わない性腺機能低下症-2（HH2）は、染色体8p11に位置する線維芽細胞増殖因子受容体-1（FGFR1；136350）遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この状態は、性ホルモンの低値と、性成熟の遅れや欠如を特徴としています。無嗅覚（嗅覚の欠如）が伴う場合はKallmann症候群としても知られ、嗅覚が正常な場合は正常嗅覚性腺機能低下症として分類されます。
HH2の発症にはFGFR1遺伝子だけでなく、FGF8（600483）やGNRHR（138850）など他の遺伝子の変異が関与することがあります。これらの遺伝子は、性腺刺激ホルモン（GNRH）の放出やゴナドトロピンの機能、性腺発達に重要な役割を果たしています。Sykiotisらによる2010年の研究では、これらの遺伝的要因が相互作用し、複雑な遺伝的ネットワークを形成してIHHの多様な臨床表現型を引き起こすことが示されました。
HH2は、遺伝的要因の多様性と遺伝子間相互作用の存在により、個々の患者における症状の範囲が広がります。この病態の理解は、個別化医療の観点から患者に適切な治療法を提供するために重要です。遺伝的スクリーニングによって特定された変異は、診断、治療選択、および遺伝カウンセリングにおいて重要な情報を提供します。
先天性特発性性腺刺激ホルモン分泌不全性性腺機能低下症（IHH）は、性成熟の遅延または欠如という特徴を持つ疾患で、これはゴナドトロピン放出ホルモン（GNRH）の放出や作用の障害により引き起こされます。IHHは無嗅覚症や口蓋裂、感音性難聴などの非生殖系の症状を伴うことがあり、無嗅覚症がある場合はKallmann症候群（KS）、正常な嗅覚がある場合は正常嗅覚特発性性腺刺激性低下症（nIHH）と呼ばれます。この疾患の背景には、染色体8p11上のFGFR1遺伝子を含む複数の遺伝子の変異が関与しており、時にFGF8やGNRHRの変異とも関連しています。IHHの遺伝子的要因は複雑で、複数の遺伝子に変異が認められる場合もあるため、この疾患は遺伝的ネットワークの不均一性や病原性対立遺伝子の発現率の変動を反映しています。これらの知見は、IHHが単発性遺伝疾患ではなく、複数の遺伝子が関与する寡発性遺伝疾患であることを示しています。
Valdes-Socinら（2014）によるレビューは、性腺機能低下性性腺機能低下症（HH）に関連する生殖、神経発達、および遺伝的側面を包括的に検討しました。この研究は、HHがどのようにして性的成熟の遅れや不完全性を引き起こし、それが患者の生殖能力にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めるものでした。さらに、HHの神経発達への影響と、病態の根底にある遺伝的要因についても詳細に説明しました。このレビューは、HHの複雑な性質と多様な臨床的表現を強調し、遺伝的診断と治療戦略の開発に貢献する洞察を提供しました。
一方、Youngら（2019）の研究は、先天性性腺機能低下性性腺機能低下症（HH）に対する包括的なアプローチを提供しました。このレビューでは、HHの遺伝学、診断手法、および臨床管理に焦点を当て、最新の研究成果と治療法に基づいた情報を提供しました。特に、HHの診断における遺伝子検査の役割、さまざまなHHサブタイプの識別、および患者ごとのパーソナライズされた治療戦略の重要性について詳述しました。また、HH治療の最新の進歩と患者の生活の質を改善するための臨床的アプローチについても触れています。
これらのレビューは共に、HHとそのサブタイプの複雑な性質を理解し、遺伝的背景を明らかにし、効果的な診断と治療戦略を開発する上での重要な情報源となっています。また、これらの研究はHHに関連する科学的知識の進歩を反映し、この分野の研究者や臨床医に対して価値ある洞察を提供しています。
遺伝的不均一性
無嗅覚を伴うまたは伴わない性腺刺激ホルモン分泌不全性性腺機能低下症（HH）は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の欠如により性的成熟が遅れるまたは不完全であることを特徴とする遺伝的に多様な疾患群です。HHにはいくつかのサブタイプが存在し、それぞれが特定の遺伝子の変異に関連しています。
HH2（147950）はFGFR1遺伝子（136350）の変異が原因です。
HH3（244200）はPROKR2遺伝子（607123）の変異が原因です。
HH4（610628）はPROK2遺伝子（607002）の変異によって引き起こされます。
HH5（612370）はCHD7遺伝子（608892）の変異によるものです。
HH6（612702）はFGF8遺伝子（600483）の変異が原因です。
HH7（146110）はGNRHR遺伝子（138850）の変異が原因です。
HH8（614837）はKISS1R遺伝子（604161）の変異によって引き起こされます。
HH9（614838）はNELF遺伝子（608137）の変異が原因です。
HH10（614839）はTAC3遺伝子（162330）の変異によるものです。
HH11（614840）はTACR3遺伝子（162332）の変異が原因です。
HH12（614841）はGNRH1遺伝子（152760）の変異によって引き起こされます。
HH13（614842）はKISS1遺伝子（603286）の変異が原因です。
HH14（614858）はWDR11遺伝子（606417）の変異によるものです。
HH15（614880）はHS6ST1遺伝子（604846）の変異が原因です。
HH16（614897）はSEMA3A遺伝子（603961）の変異によって引き起こされます。
HH17（615266）はSPRY4遺伝子（607984）の変異が原因です。
HH18（615267）はIL17RD遺伝子（606807）の変異によるものです。
HH19（615269）はDUSP6遺伝子（602748）の変異が原因です。
HH20（615270）はFGF17遺伝子（603725）の変異によって引き起こされます。
HH21（615271）はFLRT3遺伝子（604808）の変異が原因です。
HH22（616030）はFEZF1遺伝子（613301）の変異によるものです。
HH23（228300）はLHB遺伝子（152780）の変異が原因です。
HH24（229070）はFSHB遺伝子（136530）の変異が原因です。
HH25（618841）はNDNF遺伝子（616506）の変異によって引き起こされます。
HH26（619718）はTCF12遺伝子の変異によるものです。
また、X連鎖形式の疾患であるHH1（308700）はKAL1遺伝子（300836）の変異によって引き起こされます。
これらの遺伝子変異は、GnRH欠損状態を引き起こし、HHの発症に関与しています。特に、複数の遺伝子に変異が存在する場合（オリゴジェニック性）、疾患の発症や表現型の多様性に影響を与える可能性があります。Sykiotisら（2010）は、孤立性GnRH欠乏症の患者のうち11％が複数の関連遺伝子に変異を有していることを示しました。これらの発見は、HHおよびそのサブタイプの遺伝的基盤に関する理解を深め、遺伝子診断の精度を向上させることができます。
臨床的特徴
国立衛生研究所の研究では、無嗅覚症および性腺刺激ホルモン分泌低下性性腺機能低下症の18人の発端者のうち、7人に罹患した親族がおり、3人には血縁関係のある両親がいました。この疾患は常染色体劣性遺伝と一致し、発現には変動がありました。一側性腎無発生、精神発達障害、および低身長症との関連は、別個のX連鎖性または男性限定常染色体優性遺伝の可能性を示唆しています。これらの研究は、IHHおよび無嗅覚症が遺伝的に多様で、複数の遺伝的要因が関与していることを示しています。
Evain-Brionら（1982年）
この研究では、非常に小さい陰茎、停留睾丸、1人の家族歴にKallmann症候群がある3人の男性新生児が性腺刺激性腺機能低下症であると疑われました。乳児期早期のLHとテストステロンの上昇がなく、LHRHとHCG刺激に対する反応が鈍いことから診断が確定しました。1例では、母親も無嗅覚症、原発性無月経、低ゴナドトロピン、LHRHに対する無反応を示していました。
Kleinら（1987年）
Kallmann症候群と後鼻孔閉鎖との関連を報告し、この症候群が発達野欠損の一群であることを示唆しました。叔母と姪に見られるこの症候群は、特に姪が後鼻孔閉鎖症であったことから、発達の異常と関連があると考えられました。
Cortezら（1993年）
17歳の少年の症例を報告しました。この少年はKallmann症候群と複雑な先天性心奇形を持ち、神経感覚性難聴と精神発達障害も有していました。これはKallmann症候群と心臓異常の可能性のある関連を示唆しています。
LevyとKnudtzon（1993年）
13歳と19歳の姉妹が低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と無嗅覚症であったことを報告しました。また、両側膀胱尿管逆流と片側難聴があり、片側の視神経コロボーマも報告されました。この家系における優性遺伝の可能性が示唆されました。
European Recombinant Human LH Study Group（1998年）
低ゴナドトロピン性性腺機能低下症女性におけるヒト遺伝子組換え卵胞刺激ホルモン（rhFSH）と黄体形成ホルモン（rhLH）の有効性を評価しました。この研究は、rhLHがrhFSH誘導卵胞のエストラジオールおよびアンドロステンジオンの分泌を増加させることを明らかにしました。
Youngら（1999年）
先天性および後天性性腺機能低下症患者における血清抗ミュラーホルモン（AMH）レベルの研究を行い、CHH患者における高い血清AMHレベルがセルトリ細胞の思春期成熟の欠如に関連していることを示しました。
これらの研究と症例報告は、Kallmann症候群の診断、臨床的特徴、および治療に関する重要な情報を提供しており、この症候群の患者に対する理解と管理の向上に貢献しています。
臨床的多様性
臨床的多様性に関するこれらの研究は、性腺刺激ホルモン分泌不全性性腺機能低下症（IHH）およびKallmann症候群などの障害が、非常に異なる臨床的表現を持つことを示しています。これらの研究は、患者の臨床的特徴、遺伝的背景、および疾患の発現に関する洞察を提供し、これらの障害の理解を深めるのに役立っています。
Deanらの研究は、性腺機能低下症の家系における常染色体優性遺伝の変動的な発現を示唆しています。彼らは、原発性無月経、思春期遅滞、および無嗅覚を示さない患者を詳細に調査し、これらの障害が家族内でどのように異なる形で現れるかを示しました。
Pitteloudらの研究は、IHHの表現型の異質性に焦点を当て、Kallmann症候群、正常IHH、および思春期完了後の後天性IHHの間で臨床的特徴がどのように異なるかを調査しました。彼らは、嗅覚の有無ではなく、思春期発育の歴史に基づく分類が、患者集団をより明確に区別するのに役立つことを発見しました。
Bhagavathらの研究は、HHのさらに広範な患者集団を調査し、無症状の患者、完全HHを持つ患者、およびKallmann症候群と正常HHの間の臨床的特徴の違いを評価しました。彼らは、Kallmann症候群における陰睾の発生率が正常HHと同様であることを示し、これは以前の報告とは対照的でした。
これらの研究は、IHHとKallmann症候群の臨床的多様性を強調し、個々の患者における疾患の発症時期と重症度に関する重要な洞察を提供します。さらに、これらの研究は、これらの障害の診断と治療における個別化されたアプローチの重要性を示しています。
遺伝
オリゴジェニック遺伝
Tornbergら（2011年）とMiraouiら（2013年）の研究は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）と無嗅覚症などの特徴を持つ患者群に対して行われた遺伝学的解析に関するものです。これらの研究は、HHの発生に複数の遺伝子が関与していること、すなわちオリゴジェニック（少数遺伝子）遺伝のパターンを示唆しています。
Tornbergら（2011年）
フランス系カナダ人の大規模な血統において、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、無嗅覚症、口蓋裂などの症状を示す患者を研究。
HS6ST1遺伝子のミスセンス変異のホモ接合性またはヘテロ接合性を4人の罹患家族で同定。
追加の8つのHH関連遺伝子のスクリーニングを通じて、FGFR1のミスセンス変異を検出。
別の家系で、HS6ST1とNELF遺伝子のミスセンス変異を持つ無症候性HHの男性を同定。
HHは限られた数の遺伝子によって引き起こされるオリゴジェニック疾患であると結論づけた。
Miraouiら（2013年）
Whiteらによって以前に報告されたフランス系カナダ人の大血族家系において、FGFR1とHS6ST1遺伝子の変異を同定。
FGFネットワークのさらに2つの遺伝子、FGF17とFLRT3にも変異を同定。
4人の無症候性HHの発端者において、FGFR1を含むFGFネットワークの他の4つの遺伝子（IL17RD、SPRY4、DUSP6、FLRT3）のヘテロ接合性変異を同定。
FGF経路の構成要素をコードする遺伝子の変異は、CHHの複雑な遺伝様式と関連し、CHHの乏遺伝性遺伝的構築の一因として作用すると結論づけた。
これらの研究から、HHおよび関連疾患におけるオリゴジェニック遺伝の重要性が強調されます。特定の遺伝子の変異だけでなく、複数の遺伝子間の相互作用が疾患の発生に寄与することが示されています。この知見は、HHのより複雑な遺伝的基盤を理解し、将来的な治療法の開発に向けた新たなアプローチを提供します。
治療・臨床管理
治療の主な目標は、患者の性ホルモンレベルを正常化し、二次性徴の発現、性機能の改善、そして可能であれば生殖能力の回復を図ることです。具体的には、外因性ゴナドトロピン（LHとFSH）の投与やGnRHパルス療法が有効であるとされ、これらの治療を通じて精子形成や排卵を促進し、自然妊娠へと導くことができます。また、これらの治療法は、患者の年齢、性腺機能の状態、将来の生殖計画など、個々の患者の状況に応じてカスタマイズされます。
Youngら（2019年）の総説は、HHの臨床管理における現代的なアプローチと治療戦略の重要性を強調しており、HHを持つ患者が直面する不妊の問題に対して楽観的な見通しを提供しています。この総説は、HHに関わる医療従事者に対して、効果的な治療オプションに関する最新情報を提供し、患者の生活の質の向上と生殖目標の達成を支援するためのガイドラインとなります。
細胞遺伝学
Bergstromら（1987年）の研究では、Kallmann症候群の男性患者において、D群またはG群染色体に由来すると考えられる余分な小型マーカー染色体が発見されました。このマーカー染色体は、両端にサテライト（染色体の末端部分にある小さな球状の構造）を持っていることが特徴です。この発見は、Kallmann症候群の一部の患者において特定の染色体異常が関与している可能性を示唆しています。
Bestら（1990年）は、Kallmann症候群の患者1人において、染色体7と12の間でde novo（新規）転座があることを報告しました。この転座は7q22と12q24の位置に発生しており、Kallmann症候群の発症に関与している可能性があります。このような染色体転座は、関連する遺伝子の機能を変化させることで疾患の原因となることがあります。
Kimら（2005年）は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と口唇口蓋裂を持つ男性患者において、染色体7と8の間で均衡型相互転座があることを同定しました。この転座は、FGFR1遺伝子のエクソン2と3の間を破壊し、新規の融合遺伝子産物が予測されるものでした。FGFR1遺伝子は、細胞成長や分化に関与する重要な受容体チロシンキナーゼであり、その機能の変化は、性腺機能や顔面発達に影響を及ぼす可能性があります。
これらの研究は、Kallmann症候群や低ゴナドトロピン性性腺機能低下症といった疾患の背後にある遺伝的および染色体レベルでの複雑なメカニズムを理解するための重要なステップを提供しています。また、これらの染色体異常や遺伝子変異の同定は、診断や治療戦略の改善に貢献する可能性があります。
分子遺伝学
Dodeらの研究では、8p12-p11の中間部欠失を持つ2人の患者を分析し、FGFR1遺伝子がこの領域に位置していることを発見しました。FGFR1遺伝子のヘテロ接合性突然変異は、家族性および散発性症例の両方で同定され、嗅球の発達におけるこの遺伝子の重要性を示しました。
Satoらによる日本人患者の研究では、FGFR1遺伝子の新規変異が散発性症例で発見され、性腺機能低下症と無嗅覚症の表現型に関連していることが示されましたが、他の症例ではより多様な臨床的特徴が報告されています。
Pitteloudらの研究は、正常型IHH患者の一部にFGFR1遺伝子の変異を同定し、これらの変異が受容体機能の喪失に関連していることを示しました。また、この研究はKallmann症候群と正常嗅覚型IHHが遺伝的スペクトラムの一部である可能性を示唆しました。
Rileyらによる研究は、口唇口蓋裂を持つ女性患者にFGFR1遺伝子のナンセンス変異を同定し、この変異が家族内で異なる表現型を示すことを発見しました。
Raivioらによる研究では、正常型IHH患者の少数にFGFR1遺伝子の変異を同定し、これらの変異が疾患の遺伝的多様性を示しています。
Villanuevaらの研究は、FGFR1遺伝子の変異がHHだけでなく、分裂性手足奇形とより広範なフェノタイプに関連していることを示しています。これらの研究結果は、Kallmann症候群および関連疾患の遺伝的基盤の多様性と複雑性を示しており、疾患の理解を深めるためにさらなる研究が必要であることを示しています。
確認待ちの関連
Salian-Mehtaら（2014年）とBouillyら（2018年）の研究は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）およびKallmann症候群（KS）における遺伝的要因の探索に関するものです。これらの研究は、HHとKSの病因には単一の遺伝子変異だけでなく、複数の遺伝子変異が関与するオリゴジェニック（少数遺伝子）遺伝が存在することを示唆しています。
●Salian-Mehtaら（2014年）
KSまたはHHを有する104人のプロバンドから、AXL遺伝子に3つのミスセンス変異と1つのスプライス部位変異を含むヘテロ接合体変異を4人の患者で同定。
In vitro機能解析では、スプライシング変異による異常なスプライシング産物やスプライシング効率の差は認められず、ミスセンス変異がGas6のリガンド結合を変化させなかったが、リガンド依存的な受容体プロセシングの欠損と神経細胞の移動異常が観察された。
著者らは、プロバンドの表現型が他の遺伝子の変異との併発による可能性を示唆。
●Bouillyら（2018年）
無嗅覚症を伴うまたは伴わないHH患者133人の全ゲノム配列決定により、DCC遺伝子のヘテロ接合体変異を有する6家系7人の患者を同定。これらの家系の一部では、HH関連遺伝子の他の変異と併発していた。
免疫蛍光分析から、同定されたDCC変異体が細胞の突出形成に関与する細胞骨格および膜の再配列を有意に損ない、GnRHニューロンの移動障害と一致することが示された。
不完全な浸透性と多様な発現性は、オリゴジェニック遺伝または未知のHH遺伝子座の変異によって説明される可能性があると示唆。
これらの研究は、HHおよびKSの遺伝的背景が複雑であり、特定の表現型には複数の遺伝子変異が関与する可能性が高いことを示しています。オリゴジェニック遺伝の概念は、これらの疾患の診断、遺伝カウンセリング、および将来的な治療法の開発において重要な考慮事項となります。
遺伝子型と表現型の関係
SeminaraらとPitteloudらの研究は、GNRHRとFGFR1遺伝子の変異が複合ヘテロ接合性で存在する場合、特に重篤な表現型をもたらす可能性があることを示しています。さらに、これらの変異は家族内で異なる臨床的表現を示すことがあり、ダイジェニックモデルがHHの表現型の異質性の一部を説明するかもしれないことを示唆しています。
Salenaveらの研究は、KAL1とFGFR1遺伝子変異を持つ患者間での臨床的特徴の違いを明らかにし、KAL1変異を持つ患者がより重篤な表現型を持つ傾向があることを示しました。これは、遺伝子変異の種類が疾患の重症度に影響を及ぼす可能性があることを示しています。
Sykiotisらの研究は、HH関連遺伝子における希少なタンパク質変化変異体の検出が、疾患の遺伝的病因の一部を明らかにすることを示していますが、多くの患者で変異が見つからないことから、まだ未知の遺伝子が関与している可能性があります。
Miraouiらの研究は、HHの乏遺伝性（oligogenicity）が疾患の表現型に影響を与えることを示しており、特にFGFネットワークに関連する遺伝子変異が重要であることを示唆しています。
DodeらとGurbuzらの研究は、KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、およびその他の遺伝子の変異がKallmann症候群やHHの症例の一部を占めており、これらの障害が多様な遺伝的要因によって引き起こされることを裏付けています。
これらの研究は、遺伝子型と表現型の相関における複雑さを浮き彫りにし、疾患の遺伝的要因を理解する上での課題と機会を示しています。遺伝的診断の精度を向上させ、個々の患者に最適な治療戦略を提供するためには、これらの遺伝的変異と臨床的特徴の関連をさらに探求する必要があります。
歴史
Dornanらによる1980年の研究は、Kallmann症候群の遺伝学における重要な貢献の一つです。彼らは、Kallmann症候群の家族におけるHLA（ヒト白血球抗原）との関連を調査しました。HLAシステムは免疫系において中心的な役割を果たし、遺伝子が密集している6番染色体の特定領域に位置しています。HLAと疾患の関連は、特定の疾患が免疫系や遺伝的要因によって影響を受ける可能性があることを示唆しています。
この研究により、Kallmann症候群の家族において、HLAとの密接な関連が除外されました。これは、少なくともこの疾患の一部のケースにおいて、HLA遺伝子領域が直接的な原因ではないことを示しています。Kallmann症候群の遺伝的要因は、特定の遺伝子変異、特に嗅覚障害や性腺機能低下症を引き起こす遺伝子との関連が強調されています。
この発見は、Kallmann症候群の病因を理解し、遺伝子診断技術の開発に向けた研究を進める上での基礎を築きました。以降の研究では、KAL1遺伝子（X連鎖Kallmann症候群に関与）、FGFR1（KAL2、常染色体優性遺伝）、PROKR2、PROK2（常染色体優性または劣性遺伝）、および他のいくつかの遺伝子がKallmann症候群と関連していることが明らかにされています。これらの遺伝子は、嗅覚系の発達や性腺の機能において重要な役割を果たしています。
疾患の別名
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
