家族性側頭葉てんかん1

LGI1

EPILEPSY, FAMILIAL TEMPORAL LOBE, 1; ETL1
常染色体優性家族性側頭葉てんかん-1（ETL1）は、染色体10q24上のLGI1遺伝子（604619）のヘテロ接合体変異が原因で発症します。このため、この病気は番号記号（#）を用いて表されます。

この病気は、側頭葉てんかんの一種であり、特に側頭葉から発生する部分発作を特徴とします。てんかん発作は一般に、感覚症状を伴いますが、その中でも特に聴覚に関連する症状が多く見られます。この特異的なてんかんは、家族内で優性遺伝のパターンを示し、特定の遺伝子変異によって引き起こされることが知られています（Winawerら、2000による要約）。

側頭葉てんかん（ETL）は、脳の側頭葉に起源を持つ一群のてんかん性障害を指し、遺伝的要因が大きく関与しています。この疾患の遺伝的不均一性は、異なる染色体上の複数の遺伝子変異によって引き起こされることが示されています。

ETL2は染色体12qにマッピングされており、側頭葉てんかんの一形態を示します。
ETL3は染色体4qに位置し、別の側頭葉てんかんの原因とされています。
ETL4は染色体9qにマッピングされており、これも側頭葉てんかんの一種です。
ETL5は、染色体8q13上のCPA6遺伝子の変異に起因し、これは特定の側頭葉てんかんの症例に関連しています。
ETL6は染色体3q25-q26にマッピングされています。
ETL7は染色体7q22上のRELN遺伝子の変異によって引き起こされ、この遺伝子は再帰的なニューロンの移動や脳の層構造の形成に重要な役割を果たします。
ETL8は染色体11q13のGAL遺伝子の変異に起因することが示されています。この遺伝子は神経系におけるガラニンというペプチドの合成に関与しています。
これらの発見は、側頭葉てんかんが多様な遺伝的背景を持つ非常に複雑な疾患群であることを示しています。異なる遺伝子変異がそれぞれ特定のてんかんの形態を引き起こすことにより、てんかんの発症メカニズムや治療に対する応答に個人差が生じる可能性があります。これらの遺伝子の詳細な研究は、側頭葉てんかんの診断、治療、および予防戦略の開発に貢献することが期待されます。遺伝的要因の特定は、個別化医療の実現に向けた重要なステップとなります。

てんかん発作が特定の脳領域で始まる部分てんかんや焦点性てんかんについて、多くは非遺伝的であると考えられています。しかし、部分てんかんの発端者の親族が一般集団に比べててんかんに罹患するリスクが高いことから、遺伝的要因が少なくとも一部関与している可能性が示唆されています（Ottman et al.）。Ottmanら（1995）は、特発性/クリプトジェニック部分てんかんを持つ3世代にわたる11人の家族を調査し、てんかん発症年齢は8〜19歳であり、発作の頻度は比較的低く、主にフェニトインが治療薬として用いられました。この研究では、てんかん発作と非特異的な聴覚障害との関連が報告されています。

Winawerら（2000）は、感覚症状、特に聴覚症状が多くの患者で最初の兆候であったことを報告し、これが側頭葉外側の発症領域を示唆していると強調しました。Brodtkorbら（2002）は、常染色体優性遺伝パターンを持つノルウェーの大家族を報告し、症状が新皮質側頭葉外側に局在することを示唆しました。

Ottmanら（2004）は、聴覚を伴う部分てんかんの家系においてLGI1遺伝子の変異を同定し、遺伝的不均一性を示唆しました。Berkovicら（2004）は、ADPEAFを有する家系の患者においてLGI1遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。これらの発見は、特定の遺伝子変異がてんかんの特定の形態に関与していることを示しています。

Michelucciら（2007）は、電話によって誘発されるてんかん発作として側頭葉てんかんのケースを報告し、LGI1遺伝子のde novo変異を同定しました。これは、特定の刺激がてんかん発作を誘発することがあることを示しています。

Ottmanら（2008）は、ADPEAF患者の脳の構造異常は見られなかったものの、聴覚と言語処理に関連する障害があることを示しました。これらの研究は、てんかんの理解を深め、特定の遺伝子変異と臨床的特徴の関係を明らかにすることに貢献しています。

Ottmanらによる1995年の研究では、11人の罹患者を持つ家系において部分てんかんの遺伝子が染色体10qに局在していることが連鎖解析により示されました。この解析では、マーカーD10S192に対してθ=0.0（組み換え率が0%を意味する）で最大2-point lodスコアが3.99とされ、ハプロタイプ解析による最大lodスコアは同じくθ=0.0で4.83に達しました。この研究で特定された遺伝子座の位置は10q22-q24とされています。

その後、Pozaらによる1999年の研究では、バスク地方の大血統における常染色体優性側頭てんかんが10qへの連鎖を示すことが報告されました。Mautnerらによる2000年の研究でも、9人の側頭部分てんかん患者を持つ4世代家族で10qへの連鎖が確認され、その表現型は短時間の音響前兆とそれに続く急速な二次性全般化とされました。

Brodtkorbらによる2002年の研究では、ノルウェーの大家族において2点連鎖解析が行われ、OttmanらとPozaらが以前に定義した領域と重なる10q22-q24の領域が確定されました。

これらの研究は、部分てんかんと特に側頭部分てんかんに関連する遺伝子が染色体10qの特定の領域に局在していることを示しており、てんかんの分子遺伝学的研究において重要なマイルストーンを表しています。これらの知見は、特定の遺伝子変異がてんかんの特定の形態にどのように関与しているかを理解する上で基礎となり、将来的にはより効果的な治療法や予防策の開発につながる可能性があります。

ADPEAF（常染色体優性側頭葉てんかんおよび聴覚障害に関連する家族性疾患）は、常染色体優性遺伝の形式で遺伝し、浸透率が低いとされています。RosanoffとOttmanによる2008年の研究では、LGI遺伝子の変異を持つ既に報告された24家族についてのデータが分析されました。その結果、ADPEAFの全体的な浸透率は67%であり、変異のタイプや遺伝子内の位置に依存する差は見られなかったことが明らかにされました。これは、ADPEAFの発症リスクがLGI遺伝子の特定の変異によって一様に影響を受けるというよりは、変異を持つ個人のうち約2/3が症状を発症するということを示しています。

Winawerら（2000年）によって、ある疾患は常染色体優性遺伝性聴覚性部分てんかん（ADPEAF）と名付けられました。この名称は、疾患が常染色体優性の遺伝パターンを持ち、聴覚に関連する特定の形態の部分てんかんであることを示しています。

一方で、Brodtkorbら（2002年）は、この疾患を「10q連鎖部分てんかん」と呼ぶことを提案しました。この提案は、疾患が染色体10q上の特定の領域と関連していることを強調しています。

これらの異なる命名法は、疾患の遺伝的特徴や発症メカニズムを表現する方法として提案されました。ADPEAFという名前は、遺伝的な伝達の方式を強調し、一方で「10q連鎖部分てんかん」という名称は、疾患が特定の染色体領域と関連していることを示しています。どちらの命名法も、疾患を理解し、分類するための有用な情報を提供します。

Kalachikovらは2002年に、ADPEAF（側頭葉てんかんと聴覚障害を伴う家族性疾患）に罹患している5家族で、ロイシンに富むグリオーマ不活性化-1（LGI1）遺伝子の変異を同定しました。この発見に至るまでに、彼らは遺伝的に関連する疾患遺伝子領域にわたる4.2MBの完全な物理的地図を構築し、28の推定遺伝子を同定し、そのうち21遺伝子を再シークエンシングしました。以前の研究で、LGI1遺伝子の両コピーの欠損がグリア腫瘍の進行を促進することが示されていましたが、Kalachikovらは、マウスでのLgi1の発現が主に神経細胞に限られ、側頭葉てんかんに関与する解剖学的領域と一致することを示しました。神経細胞がグリアの増殖を抑制することが知られており、この相互作用が両組織の恒常性を維持する上で重要であるため、神経細胞の欠損がグリア腫瘍の進行に関与する可能性があります。

Brodtkorbらによる2002年のノルウェーの家族の報告に基づき、GuらはLGI1遺伝子のcys46-arg変異（C46R; 604619.0004）を特定しました。

ADPEAFを持つ4家族のうち2家族の罹患者において、Berkovicらは2004年にLGI1遺伝子のヘテロ接合性変異を同定しましたが、残りの2家族ではLGI1や他の関連遺伝子の変異は見つかりませんでした。これは、LGI1の変異がADPEAFに特異的であることを示唆しています。

また、Fanciulliらは2012年に、古典的なADLTE（側頭葉てんかん）を持つイタリアの家族において、LGI1遺伝子の上流領域と初期エクソンを含む81kbのヘテロ接合性欠失を同定しました。この欠失は、点突然変異が見つからなかった後にCNV解析を通じて発見され、CNV解析がこの疾患の診断に有用であることを示しています。

これらの研究は、ADPEAFやその他のてんかん形態におけるLGI1遺伝子の重要性を強調し、特定の遺伝的変異が症状の発生にどのように寄与しているかを理解する上で重要な情報を提供しています。また、CNV解析などの新しい遺伝学的手法が疾患の診断と理解にどのように役立てられるかを示しています。

EPILEPSY, LATERAL TEMPORAL LOBE, AUTOSOMAL DOMINANT; ADLTE
EPILEPSY, PARTIAL, WITH AUDITORY FEATURES; ADPEAF
常染色体優性側頭葉てんかん；ADLTE
聴覚を伴う部分てんかん；ADPEAF

www.omim.org/entry/600512