疾患概要
X連鎖性穿刺性軟骨異形成症1の他の特徴には、低身長、異常に短い指先や足指、そして特徴的な顔貌が挙げられます。特に、三日月形の鼻孔と平坦な鼻梁を持つ扁平な鼻が特徴的です。
患者のほとんどは知能が正常で、平均寿命も通常通りです。ただし、一部の患者は気道を構成する軟骨の異常な肥厚（狭窄）など、重大な合併症や命に関わる合併症を抱えていることがあります。首の脊椎骨の異常は脊髄を圧迫し、痛み、しびれ、脱力感を引き起こす可能性があります。他にも、発育遅延、難聴、視力異常、心臓異常など、X連鎖性穿刺性軟骨異形成症1にはさまざまな症状が現れることがあります。
臨床的特徴
Curry（1979年）は、遠位指節骨の低形成が特徴的な2人の兄弟と彼らの母方の叔父を観察しました。兄弟の一人は死産で、鼻の低形成と指の低形成が見られました。叔父は重度の鼻の低形成があり、生後数週間で喉頭チューブが必要でした。生まれた時の皮膚は赤く、鱗屑があり、大きく剥がれていました。その後、皮膚は魚鱗癬に似た状態になりました。彼は知的障害があり、聴覚障害もありました。この家系の女性にはX線の異常が見られなかったため、X連鎖性劣性遺伝が示唆されました。
Maroteaux（1989年）は、指の遠位節骨の低形成を伴う穿刺性軟骨異形成症の4例を報告し、「brachytelephalangic chondrodysplasia punctata」と名付けました。成長障害は四肢の非対称性を伴わず、中程度であり、顔の異形は「Binder’s maxillo-facial dysostosis」と似ていました。椎体の広範囲な石灰化は見られませんでした。これらの症例は穿刺性軟骨異形成症の良性型で、指の異常は生後2～3年以降に重要になります。Maroteauxは、これらの症例がCurryらが報告したXp末端欠失症例に類似していることを指摘し、Xp上の同一遺伝子の孤立変異による疾患の可能性を示唆しました。
Petitら（1990年）は、穿刺性軟骨異形成症を持つ4世代家族を報告しました。男児とその母方の叔父が症状を示し、家族の女性も全員低身長でした。特に叔父の症例では、遠位指節骨が短いことが強調されました。
Elcioglu and Hall（1998年）とAustin-Wardら（1998年）は、全身性エリテマトーデスの母親から生まれた子供たちの症例を報告しました。これらの子供たちは穿刺性軟骨異形成症や、経口抗凝固薬の使用に関連する先天異常を持っていました。Kozlowskiら（2004年）は、エリテマトーデスとてんかんを持つ母親から生まれた、穿刺性軟骨異形成症の2人の兄弟を報告しました。これらの症例は、穿刺性軟骨異形成症と母親の全身性エリテマトーデスとの関連を示しています。
Woodsら（2022年）は、X染色体の片親性アイソダイソミーが原因でCDPX1を持つ女児を報告しました。彼女の兄はこの病気の呼吸器合併症で生後1ヶ月で死亡しました。出生前の超音波で、多乳房症、扁平鼻梁、口蓋裂が確認されました。生後3日目には呼吸困難と哺乳困難が見られました。身体検査では、耳が低く、鼻梁が平坦、鼻孔が三日月形で、呼吸音がうるさいことがわかりました。胸部X線では、上腕骨頭と肋骨の骨端にシワが見られ、鼻内視鏡検査では、前鼻腔に小さな軟骨がありました。伝音性難聴があり、神経画像では、C脊椎の整列が良好で、上部胸椎に顕著な骨化が見られました。生後6ヶ月で、正常な発育と哺乳が見られました。
生化学的特徴
マッピング
遺伝
頻度
原因
X連鎖性穿刺性軟骨異形成症1の特徴的な症状を持つ男性の約60～75％は、ARSL遺伝子に変異を抱えています。これらの変異はアリルスルファターゼLの機能を低下させるか完全に欠損させるものです。また、罹患した男性の約25％は、X染色体の領域からわずかに遺伝物質が欠落した状態にあります。研究者は、アリルスルファターゼLの不足が骨や軟骨の発育にどのように影響し、X連鎖性穿刺性軟骨異形成症1の特徴的な症状を引き起こすのかを解明しようとしています。
X連鎖性穿刺性軟骨異形成症1の特徴を持つ患者の中には、ARSL遺伝子に同定された変異やその遺伝子を含む欠失を持たない者もいます。この疾患の原因には、まだ特定されていない他の遺伝的要因や環境要因も関与している可能性があります。
細胞遺伝学
Ballabioら（1989年）は、Xpの様々な欠失を研究し、CPXRが偽常染色体のXpの最も末端に近いMIC2の近くに位置していると結論付けました。Ballabioら（1991年）は、ステロイドスルファターゼの欠損による低身長、穿刺性軟骨異形成、魚鱗癬を持つ男児を報告しました。このX染色体の短腕の欠失は、9pとXpのバランスの取れた相互転座を持つ母親から受け継がれたものでした。これはSTS遺伝子座とCDPX1遺伝子座が近接していることを示しています。
Wulfsbergら（1992年）は、X連鎖性劣性穿刺性軟骨異形成症を、CDPX1遺伝子、非特異的X連鎖性精神遅滞遺伝子、STS遺伝子、Kallmann症候群遺伝子を含む連続したXp遺伝子欠失症候群の一部として報告しました。
Agematsuら（1988年）は、Y染色体特異的DNAプローブを用いたin situハイブリダイゼーションで、X染色体の短腕に余分な断片を持つ母子を同定しました。息子は点状骨端石灰化、軽度の短下肢、扁平鼻梁、精神遅滞を示しました。母親は低身長で軽度の短腕でしたが、点状石灰化はありませんでした。息子は生後数週間で、鼻気道の狭さと喉頭軟骨の点状石灰化による重度の呼吸困難を経験しました。
Maroteaux（1989年）は、偽常染色体およびXp22.3特異的遺伝子座のDNA分子生物学的解析により、表現型異常と共分離する間質性欠失があることを報告しました。この欠失は偽常染色体領域の境界に位置していました。この患者には魚鱗癬もKallmann症候群もありませんでしたが、これらの遺伝子座はより近傍にあることが示されました。
Seidelら（2001年）は、前腕と脚の中鋸歯状短縮、腕足麻痺、魚鱗癬性皮膚病変を有する8歳男児を報告しました。染色体分析では、X染色体の短腕にX;Y転座が見られました。蛍光in situハイブリダイゼーションと分子生物学的研究により、Xp22.3上の断端はKAL遺伝子の近くにあり、ステロイドスルファターゼ、アリルスルファターゼE、低身長ホメオボックス（SHOX）遺伝子の欠失が確認されました。ARSE遺伝子の欠損から穿刺性軟骨異形成症が疑われましたが、新生児レントゲン写真では骨端にシッポは認められませんでした。しかし、斑状骨端症は見られませんでした。短頭症は、この患者におけるARSE遺伝子欠失の唯一の結果でした。この患者の母親には小人症があり、前腕のMadelung奇形が見られました。彼女は同じX染色体異常の保因者であることが示されました。彼女の息子はMadelung奇形を示さなかったため、SHOX遺伝子欠失を有する小児ではLeri-Weill症候群の表現型が不完全である可能性が示されました。
分子遺伝学
アリールスルファターゼファミリーには他にも重要なメンバーが含まれています。ARSCはステロイドスルファターゼとして知られ、X連鎖性魚鱗癬で欠損することが知られています。ARSAはメタクロマチック白質ジストロフィー、ARSBはムコ多糖症VI型（Maroteaux-Lamy症候群）で欠損しています。
Sheffieldら（1998年）は、対称型穿刺性軟骨異形成症と分類される18人の患者（16人の男性、2人の女性）の変異解析を行い、3人の男性にARSE遺伝子の突然変異が見られましたが、ARSD遺伝子には変異が検出されませんでした。家族調査を通じて、変異と表現型の分離が示され、X連鎖遺伝が確立されました。無症候性の女性や男性も発見されました。Sheffieldらは、臨床症状が家族内および異なる家族間でも異なるため、成人における穿刺性軟骨異形成症の診断が困難であると結論付けました。
Brunetti-Pierriら（2003年）は、CDPX1男性患者16人のARSE遺伝子を直接塩基配列決定し、そのうち12人に変異を同定しました。患者間で臨床的なばらつきがあり、一部の患者は早期致死を伴う重篤な症状を示しました。
Ninoら（2008年）は、CDPX1が臨床診断上疑われた11人の患者のARSE遺伝子を評価し、7人に変異が同定されました。残りの4人のうち3人の母親には基礎疾患があり、これにより表現型が拡大したとされています。Ninoらは、ARSE欠損が証明された患者とCDPX1のフェノコピーとされる患者の臨床的特徴を比較し、フェノコピー群では母体の合併症、早産、乳児の死亡が多かったことを示しました。
Matos-Mirandaら（2013年）は、CDPX1のプログラムにおいて、29人の男性プロバンドのうち17人にARSE変異が見られたことを報告しました。変異対立遺伝子のARSE活性はわずかで、明らかな遺伝子型-表現型相関は認められませんでした。
最後に、Woodsら（2022年）は、CDPX1を持つ女児において、ARSL遺伝子の欠失-挿入変異を同定しました。この患者の表現型は兄より軽度で、変異タンパク質の活性が残存し、ARSE遺伝子がXの不活性化を免れたためだとされています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
