疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Quigley（1993）によると、成人発症の原発性開放隅角緑内障は、視神経円盤（視神経頭部）の異常な外観と、徐々に進行する視感度の低下を特徴としています。この疾患では、多くの患者が眼圧が正常範囲を超えていますが、正常な眼圧を持つ患者もいるため、眼圧のみで緑内障を定義することはできません。遺伝的または後天的な要因による視神経乳頭の変化が疾患の発症に関わり、神経線維層の萎縮が進行することで視力低下が引き起こされます。
Quigleyら（1994）は、POAGを多因子疾患として捉え直すべきであると提案しています。これは、眼圧以外にも多くの要因がPOAGの発症に寄与している可能性があることを意味します。遺伝的要因、環境要因、およびその他のリスクファクターが組み合わさってPOAGを引き起こすと考えられており、OPTN遺伝子の変異はその一例です。OPTN遺伝子に関する研究は、POAGの理解を深め、より効果的な治療法や予防策の開発に寄与することが期待されます。
遺伝的不均一性
– GLC1A（137750）は、1q24染色体上のMYOC遺伝子（601652）の変異によって引き起こされます。
– GLC1B（606689）は、2cen-q13染色体上で発生します。
– GLC1C（601682）は、3q21-q24染色体上で発生します。
– GLC1D（602429）は、8q23染色体上で発生します。
– GLC1F（603383）は、染色体7q36上のASB10遺伝子（615054）の変異によって引き起こされます。
– GLC1G（609887）は、染色体5q22上のWDR36遺伝子（609669）の変異によって引き起こされます。
– GLC1H（611276）は、染色体2p16上のEFEMP1遺伝子（601548）の変異によって引き起こされます。
– GLC1I（609745）は、染色体15q11-q13で発生します。
– GLC1J（608695）は、染色体9q22で発生します。
– GLC1K（608696）は、染色体20p12で発生します。
– GLC1L（参照137750）は、染色体3p22-p21で発生します。
– GLC1M（610535）は、染色体5q22で発生します。
– GLC1N（611274）は、染色体15q22-q24で発生します。
– GLC1O（613100）は、染色体19q13上のNTF4遺伝子（162662）の変異によって引き起こされます。
– GLC1P（177700）は、染色体12q24上の約300kbの重複に関連しており、TBK1遺伝子（604834）が関与している可能性があります。
さらに、染色体9q34上のLMX1B遺伝子（602575）の変異に起因するNail-patella症候群（NPS; 161200）では、開放隅角緑内障が多くの場合に認められます。これらの遺伝子変異は、POAGの発症において重要な役割を果たすことが示されており、緑内障の診断や治療戦略の開発において重要な情報を提供しています。POAGの遺伝的不均一性の理解は、疾患のより効果的な管理と個別化された治療アプローチの開発に不可欠です。
その他の緑内障
先天性緑内障は、出生時またはそれに近い時期に発症する緑内障の一種で、眼圧の異常上昇が原因で視神経が損傷し、視野喪失につながる可能性があります。この病状は遺伝的要因によって引き起こされることが多く、遺伝的不均一性が指摘されています。具体的な例として、GLC3A遺伝子座（231300）が関与している先天性緑内障があります。
正常眼圧緑内障（NTGまたはNPG）は、開放隅角緑内障（POAG）の亜型で、眼圧が正常範囲内にもかかわらず視神経損傷と視野欠損が進行する病状です。これについての詳細は、文献番号606657で紹介されています。
原発閉塞隅角緑内障は、眼の隅角（虹彩と角膜の間の角度）が閉塞または狭窄することで眼圧が急激に上昇する緑内障の形態です。この状態は、急性の症状を伴うことがあり、速やかな治療が必要となります。この緑内障に関する情報は、文献番号618880で確認できます。
臨床的特徴
一方、Xuら（2007年）は、北京眼科研究に参加した4,319人の被験者を近視の程度に応じて複数のサブグループに分類し、その中で-6ディオプターを超える近視屈折異常を持つ著明〜高度近視のグループが、緑内障性視神経症の有病率が高いことを発見しました。これは、著明〜高度近視が緑内障のリスクファクターの一つであることを示唆しています。
これらの研究成果は、緑内障の早期発見やリスク評価において、視神経の損傷や眼内構造の変化を詳細に観察することの重要性を強調しています。特に、近視が緑内障発症のリスクを高める可能性があるため、近視の患者では緑内障のスクリーニングや定期的な眼底検査が推奨されます。
生化学的特徴
Southrenら（1985年）は、原発性開放隅角緑内障（POAG）患者におけるコルチゾール代謝の変化を明らかにしました。具体的には、コルチゾールデルタ-4-リダクターゼ活性が100倍以上増加し、3-オキシドレダクターゼ活性が4倍以上減少しました。この活性の増加は、酵素の合成増加が原因と考えられました。POAG患者の前房角トラベキュラーメッシュワークには、5-β-ジヒドロコルチゾールなどの中間体が蓄積し、これがウサギの眼圧を上昇させるグルココルチコイド効果を増強しました。
Yangら（2001年）は、正常眼圧緑内障（NPG）およびPOAG患者の末梢血T細胞サブセットとサイトカインIL2及び可溶性IL2レセプターのレベルを分析しました。結果として、NPG患者ではCD8+/HLA-DR+リンパ球の頻度が、NPGとPOAG患者ではCD3+/CD8+リンパ球の頻度が増加しました。これらの結果から、免疫系が一部の患者における緑内障性視神経症の発症や進行に重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。
Ferreiraら（2004年）は、POAG患者と対照群の房水中の総反応性抗酸化電位（TRAP）と抗酸化酵素活性を測定し、SOD、GPX活性、TRAPが緑内障患者の房水中の酸化ストレスマーカーとして有用であることを見出しました。
Gherghelら（2005年）は、新たに診断されたPOAG患者の循環グルタチオン濃度が低いことを発見し、抗酸化防御システムの全般的な低下を示唆しました。
トランスフォーミング成長因子β2（TGFB2）は、POAG患者の房水中に高レベルで存在し、海綿体網膜細胞に影響を与え、流出機能を低下させることが示されました（Gottankaら、2004年）。これらの結果は、TGFB2のレベル上昇がPOAGにおける眼圧亢進の病因に関与する可能性を支持します。
Vrankaら（2015年）は、海綿体網膜における細胞外マトリックス（ECM）の発達と機能、緑内障におけるECMとTGFB2遺伝子の関与について詳細に概説しました。
Xueら（2007年）の研究では、緑内障ドナーのヒト海綿状網膜が正常な眼と比べてアルカリホスファターゼ（ALP）の活性レベルが有意に高いことが明らかにされました。緑内障に関連するデキサメタゾンとTGFB2は、海綿体網膜細胞においてALP活性を有意に上昇させました。石灰化の阻害因子であるマトリックスGla（MGP）をsiRNAでサイレンシングすると、ALP活性は197%上昇しました。これらの結果から、緑内障性海綿状網膜におけるALP活性の増加は、疾患の発症過程における石灰化過程を示唆していると結論付けられました。
Wordingerら（2007年）は、原発開放隅角緑内障（POAG）における骨形態形成蛋白（BMP）シグナル伝達の変化が眼圧に及ぼす影響を調査しました。ヒトの海綿体網膜がBMP4を合成・分泌し、BMP受容体BMPR1とBMPR2を発現していること、またTM細胞が外因性BMP4に応答してSMADシグナル伝達タンパク質をリン酸化することが示されました。TGFB2処理されたTM細胞はフィブロネクチンレベルを増加させましたが、BMP4はこの増加をブロックしました。緑内障性TM細胞では、BMPアンタゴニストであるグレムリンのmRNAおよびタンパク質レベルが有意に上昇していました。これらの結果は、POAGにおいて、TM細胞によるグレムリンの発現上昇がTGFB2のBMP4拮抗作用を阻害し、細胞外マトリックスの沈着増加と眼圧上昇を引き起こすという仮説と一致しています。
Wangら（2006年）は、緑内障視神経におけるエンドセリンB受容体（EDNRB）の発現と、EDNRBとアストロサイトとの関係を評価しました。緑内障眼におけるEDNRB陽性の頻度は、年齢を合わせた対照群と比較して有意に高く、EDNRBはアストロサイトプロセスと共局在していました。これは、神経細胞変性の病理学的メカニズムにグリア・エンドセリン系が関与している可能性を示唆しています。
Polakら（2007年）は、POAG患者と対照群における全身の一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害に対する眼血流反応を調べました。POAG患者は、視神経頭部と脈絡膜で異常な血流反応を示しました。これは、NOシステムが緑内障治療のための魅力的な標的である可能性を示唆しています。
Bahlerら（2008年）は、プロスタグランジンアナログが培養ヒト前眼房の流出機能に及ぼす影響を研究しました。プロスタグランジンが海綿体網膜に直接作用することが示されました。
これらの研究は、緑内障の発症メカニズムと治療戦略に関する重要な洞察を提供しています。
マッピング
Nemesureらの2003年の研究は、主に白人家族におけるPOAGの遺伝的連鎖研究を基に、POAG感受性に関与する6つの遺伝子座を同定しました。彼らはさらに、アフリカ系の人々が多く住むバルバドスの集団においてPOAGの遺伝的要因を評価し、染色体2qと10pにPOAGに関連する遺伝子座があることを示しました。これらの研究は、POAGの遺伝的背景が複雑であり、さまざまな人種や集団で異なる遺伝子が関与している可能性があることを示唆しています。
ゲノムスキャン
Wiggsらによる2000年の研究では、原発性開放隅角緑内障（POAG）に関連する遺伝子座を特定するために、罹患した兄弟姉妹からなる2つの血統セットを用いてゲノムスキャンが行われました。この研究では、113組の兄弟姉妹を含む最初の血統セットと、69組の兄弟姉妹を含む2番目の血統セットを対象に、2段階のスキャンが実施されました。複合データの解析により、染色体2、14、17p、17q、19の5つの領域において、原発性開放隅角緑内障とマイクロサテライトマーカーとの間に、2.0以上の多点ロッドスコアが得られました。これは、これらの領域にPOAGに関連する遺伝子座が存在する可能性が高いことを示しています。さらに、ASPEXを用いた多点解析でも、同じ染色体領域（2番、14番、17p、17q、19番）で有意な結果が得られ、これらの領域の重要性を裏付けました。
この研究は、原発性開放隅角緑内障の遺伝的要因を理解する上で重要なステップであり、これらの領域に特定された遺伝子のさらなる調査が、疾患のメカニズムの解明や新たな治療法の開発につながることが期待されます。
確認待ちの関連
Burdonらによる2011年の研究では、進行した一次開放隅角緑内障（POAG）を持つ590人を対象にゲノムワイド関連研究を行い、さらに進行した他の開放隅角緑内障（OAG）患者334人、重症度の低いPOAG患者465人、別の緑内障コホート93人で再現研究を実施しました。この研究では、染色体1q24.1に位置するTMCO1遺伝子（遺伝子ID 614123）の約6.5kb下流のSNP（rs4656461）と、染色体9p21に位置するCDKN2BAS遺伝子（遺伝子ID 613149）のSNP（rs4977756）との関連が見つかりました。それぞれのSNPは複合p値が6.00×10^-14（オッズ比1.51）、1.35×10^-14（オッズ比1.39）でした。また、この研究では、ヒトの眼組織におけるこれら二つの遺伝子座での遺伝子の網膜発現も示されました。
除外研究
Allinghamらによる1998年の研究では、米国における原発性開放隅角緑内障（POAG）の患者18家族について調査が行われ、POAGを引き起こす変異部位として染色体上の2cen-q13領域が除外されました。これは、特定の遺伝的領域がこの病態において変異としての役割を果たさないことを意味します。
遺伝
成人発症型原発開放隅角緑内障は通常50歳以降に発症し、その遺伝は複雑形質として捉えられており、明確な分離パターンを持たないことが多いです。これは、遺伝的要因の影響だけでなく、加齢による生理的変化や外的要因も緑内障の発症に関与していることを意味します。
Kleinら（2004年）による研究では、原発開放隅角緑内障のリスク指標の家族集合性と遺伝率を調査し、眼圧、視神経杯径、視神経円板径、視神経杯-円板比などの視標パラメータについて高い遺伝率が示されました。これらのパラメータの相関は親族間での遺伝子の共有量と一致し、開放隅角緑内障のリスク指標が家族内で高い相関を持ち、そのパターンが遺伝的要因によって影響されている可能性が高いことを示唆しています。
Hewittら（2007年）は、視神経頭部の構造における遺伝性の高い成分を明らかにするために双生児サンプルを用いた研究を行い、視神経円板と視神経杯の形と大きさが遺伝的に高く決定されていることを発見しました。これは、緑内障のような失明性疾患の病因における遺伝的要因の重要性を強調しています。
これらの研究は、開放隅角緑内障のリスク要因として、遺伝的要因が重要であることを示していますが、疾患の発症には遺伝だけでなく、環境や生活習慣など多くの要因が絡み合っていることも示唆しています。したがって、緑内障の予防や管理においては、これら多面的な要因を考慮することが重要です。
診断
分子遺伝学
さらに、Chalasaniら（2007年）の研究では、オプチニューリンおよびその変異体の機能的特性が調べられました。特に、E50K変異体（602432.0001）は網膜神経節細胞において選択的な細胞死を誘導する新たな能力を持つことが発見されました。この細胞死は酸化ストレスによって媒介され、緑内障の発症メカニズムにおいて重要な役割を果たす可能性があります。
これらの知見から、Chalasaniらは、緑内障の発症を遅らせるまたはコントロールするために抗酸化物質を使用する可能性について結論づけています。このアプローチは、緑内障治療の新たな方向性を提供するものであり、酸化ストレスが視神経損傷に与える影響を軽減することで、病態進行を抑制することが期待されます。このような分子遺伝学的なアプローチは、緑内障の予防および治療に対する理解を深め、将来的に新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。
除外研究
Nemesureら（2003年）の研究では、POAG（原発性開放隅角緑内障）の発症率が比較的高いアフロカリビアン人集団を対象に、ミオシリン（MYOC; 601652）やオプチニューリンの遺伝子が原因遺伝子としての役割を果たすかどうかを調査しましたが、これらの遺伝子が関与する証拠は見つかりませんでした。
また、Leungら（2000年）は、110人の中国人を対象にした原発性開放隅角緑内障（POAG）患者におけるTISR/oculomedinコード配列や近位プロモーターに異常や変異があるかを調査しましたが、これらの遺伝的変異を認める結果は得られませんでした。
これらの研究結果は、POAGの発症や進行における遺伝的要因の理解において、特定の遺伝子の役割が一様ではなく、人種や民族による遺伝的背景の差異が影響している可能性を示唆しています。したがって、POAGの原因となる遺伝子を特定するための研究は、さまざまな人種や集団を対象に広く行われる必要があります。
集団遺伝学
この研究結果は、緑内障の発症リスクと進行の面で人種差が存在することを示しており、特定の集団における緑内障のスクリーニングや治療戦略を考える際の重要な指標となります。人種による遺伝的背景の違いが、緑内障のリスク要因にどのように影響しているのかをさらに理解することは、病気の予防や管理において非常に価値があります。
動物モデル
Chauhanらは、ラットの視神経にエンドセリン-1（ET1）を慢性的に投与し、視神経血流を大幅に減少させました。これにより、視神経細胞とその軸索が時間依存的に消失しましたが、視神経円板の形状に顕著な変化は生じませんでした。この研究は、視神経血流障害が緑内障の発症に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
Johnsonらは、片側持続的眼圧上昇を伴う緑内障モデルラットを用いて視神経頭部（ONH）における遺伝子発現の変化を研究しました。彼らのマイクロアレイ解析では、2000以上の遺伝子が有意に制御されており、細胞増殖、免疫反応、細胞骨格などの変化が観察されました。これは、緑内障がONHの細胞増殖を引き起こし、視神経損傷の機序に関与する可能性があることを示しています。
Borrasらの研究では、変異したドミナントネガティブRhoA遺伝子を導入することでラットの眼圧上昇が抑制されることが示されました。これは、RhoA経路の阻害が緑内障の治療に有効なアプローチである可能性を示しています。
これらの動物モデルを用いた研究は、緑内障の病態生理と治療戦略の理解を深める上で貴重な洞察を提供しています。
歴史
また、若年発症型原発開放隅角緑内障（JOAG）に関しては、GLC1A遺伝子座が同定され、この遺伝子座においてミオシリン（MYOC）遺伝子（601652）の変異が若年発症型原発開放隅角緑内障の原因として同定されました。ミオシリンは眼圧の調節に関与するタンパク質であり、その変異は眼圧の上昇を引き起こし、緑内障につながることがあります。
さらに、晩発性の慢性開放隅角緑内障（POAG）に関連する遺伝子座として、GLC1B（606689）とGLC1C（601682）が連鎖研究を通じて同定されました。これらの遺伝子座は、成人における慢性開放隅角緑内障の発症に関与していると考えられています。
この総説は、緑内障の遺伝子的要因に関する理解を深め、特に原発性先天緑内障と若年発症型原発開放隅角緑内障の分子遺伝学における重要な進歩を示しました。この知見は、緑内障の診断、治療、および予防戦略の発展に貢献する基礎を築きました。
疾患の別名
GLAUCOMA, PRIMARY OPEN ANGLE, ADULT-ONSET, INCLUDED
緑内障1、開放隅角、e、含まれる; glc1e、含まれる
原発性開放隅角緑内障、成人発症、含まれる
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
