目次
Li-Fraumeni症候群（LFS リ・フラウメニ症候群）は、小児期および成人期に発症する多様な悪性腫瘍の高いリスクを伴う癌素因症候群である。LFS患者の生涯発癌リスクは男性で70％以上、女性で90％以上である。副腎皮質がん、乳がん、中枢神経系腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫の5つのがん種がLFS腫瘍の大部分を占める。LFSは、白血病、リンパ腫、消化器がん、頭頸部がん、腎臓がん、喉頭がん、肺がん、皮膚がん（メラノーマなど）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がんなど、さらにいくつかのがんのリスク増加と関連している。LFS患者は小児期および若年成人期にがんに罹患するリスクが高く、生存者は複数の原発性がんに罹患するリスクが高い。
リ・フラウメニ症候群の分子遺伝学的病態
Li-Fraumeni症候群は常染色体優性遺伝の疾患であり、罹患者はTP53の異常コピー（病原性または病原性の可能性が高いバリアントとしても知られる）を1つ受け継いでいる。これらの患者の腫瘍では、TP53の2番目のコピー（対立遺伝子）が体細胞突然変異を起こすか欠失し、細胞には機能的な遺伝子産物が残らない。TP53は腫瘍抑制遺伝子であり、損傷を受けたDNAを含む細胞の運命を決定する上で重要な役割を担っている。遺伝子産物である腫瘍タンパク質p53は細胞周期の進行を遅らせ、DNAの修復やプログラムされた細胞死（アポトーシス）の開始の機会を与える。正常な活性化p53タンパク質がない場合、損傷DNAを含む細胞は生存し、増殖することができ、これが悪性化の一因となる。
Li-Fraumeni症候群と明確に関連している唯一の遺伝子は、染色体17p13.1にあるTP53である。他の2箇所（1つは1q23、もう1つは22q12.1にあるチェックポイントキナーゼ2遺伝子CHEK2遺伝子座）の病原性変異が仮定されているが、1q23の連鎖の検証はなされておらず、CHEK2はLi-Fraumeni遺伝子として否定されている。
TP53の配列解析では、91%が検出されており、良性、良性の可能性が高い、重要性が不明、病原性の可能性が高い、または病原性のバリアントが検出される。バリアントには、小さな遺伝子内欠失／挿入、ミスセンス、ナンセンス、スプライス部位のバリアントが含まれることがあり、通常、エクソンまたは全遺伝子の欠失／重複は検出されない。
遺伝子標的欠失／重複解析において、1%の病的バリアントが見つかっている。
現在までのところ、TP53はLFSと関連することが知られている唯一の遺伝子である。しかし、生殖細胞系列の病原性バリアントはLFS患者の92%にしか同定されていない(
Guha et al. 2017)。つまり、7％はまだ原因が見つかっていない。
TP53タンパク質(p53)は、四量体として DNA に結合する転写因子であり、細胞周期調節タンパク質や Bcl-2 ファミリーのメンバーなど、DNA 修復機構やアポトーシスを促進する多数の遺伝子を活性化する。各モノマーは、トランス活性化ドメイン、プロリンリッチ領域、DNA 結合ドメイン (DBD; DND binding domain)、オリゴマー化ドメイン、核局在化シグナル、C末端制御ドメインなどの異なる構造ドメインと機能ドメインに分割されています。TP53 はゲノムの恒常性において重要な役割を果たしており、その活性はタンパク質間相互作用、マイクロRNA、およびリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化などの一連の翻訳後修飾のネットワークによって厳密に制御される。
p53は4量体を形成する。2本のTP53の1本は野生型なので正常異能であるが、p53分子は4量体の全ての分子が正常でなければ機能阻害されるため、正常4量体ができる確率は1/16となる。変異アレルから翻訳された変異タンパクが、野生型アレルから翻訳された正常タンパクの機能を阻害する変異をドミナントネガティブと言う。
TP53の病原性変異を検出するために、遺伝子の全部または一部の配列解析や、遺伝子の欠失や重複を検出する技術など、様々な分子技術が用いられてきた。同定されたTP53の病原性バリアントは、American College of Medical Genetics/Association for Molecular PathologyガイドラインのClinGen仕様によって適切に分類する。International Agency for Research on Cancer (IARC) TP53 Databaseによると、394個のコドンのうち186個（47％）に病原性の生殖細胞系列変異が同定されているが、これらの大部分はミスセンスバリアントであり、その多くはエクソン5から8（遺伝子のDNA結合領域）で発生し、ホットスポットコドンがいくつか存在する。G245, R248, R249, R273, R175, R282はhotspotである。
gnomADのような母集団データベースでは、500人に1人未満が、病原性または病原性の可能性の高いTP53バリアントを持っていると仮定されている。しかし、これらの変異体のほとんどを詳しく分析すると、TP53の機能には影響しないか、がんリスクを増加させるようには見えず、Li-Fraumeni症候群のがんパターンとは関連しないことがわかった。
臨床的基準に基づいて診断されたLi-Fraumeni症候群の患者全員が、TP53に検出可能な病原性バリアントや異常を持っているわけではない。検出可能な病原性バリアントが検出されないのは、これまでに報告されていない新規の変異や、タンパク質発現の欠損につながる遺伝子プロモーターの異常によるもの、または、まだ同定されていない遺伝子に病原性バリアントがあるか、偶然悪性腫瘍が発生した症例である可能性もある。
遺伝子型-表現型相関
LFSにおける遺伝子型と表現型の相関については議論が続いている。
最近の研究で、p53の機能喪失をもたらす生殖細胞系列のTP53病原性バリアントを有する個体は、p53の部分的欠損をもたらす病原性バリアントを有する個体よりも、より重篤な表現型を有するようであることが報告された。機能喪失型変異を有する個体は、初発癌の発症が早く、35歳以前の乳癌および肉腫の発生率が高く、古典的なLFSおよび／またはChompret基準を満たす可能性が高かった。
これらの知見は、ドミナントネガティブの病原性バリアント（変異したp53タンパク質が野生型p53タンパク質の機能を阻害する）を有するLFS患者は、他のTP53病原性バリアントを有する患者よりも臨床的に重篤な表現型を示すと報告した別のシリーズとは対照的である。また、ある研究室での研究では、ドミナントネガティブ型の病原性バリアントは、他の病原性変異体よりもp53のDNA結合をより深く変化させるようだと報告されている。
ブラジル南部で一般的なTP53の創始変異p.Arg337Hisは、小児期発症副腎皮質癌の高リスクと関連しており、あるシリーズでは最大55％であった。このバリアントは、他のTP53病原性バリアントと比較して、年齢が高く、生涯リスク（50％～60％）が低いものの、乳がんや他のLFS関連がんのリスク上昇と関連している。p.Arg337Hisの母性遺伝は72％の個体で確認され、優先的選択が示唆された。臨床表現型がp.Arg337Hisヘテロ接合体と異ならないと思われるp.Arg337Hisホモ接合体が1人同定された。
遺伝的修飾因子
LFS関連がんリスクの遺伝的修飾因子には以下のものがある。
- TP53 p.Arg72多型
- p.Arg72多型はMDM2に対する親和性を増加させ、その結果p53分解レベルが高くなり、最初のがんの発症が早まる［Guha et al 2017］。
- MDM2 c.14+309T>G変異体
- MDM2プロモーター領域（rs2279744）にNM_002392.2:c.14+309G>T変異体（SNP309T>Gとも呼ばれる）が存在すると、MDM2の発現が増加し、その結果、p53分解レベルが高くなり、最初のがんの発症が早まる［Guha et al 2017, Amadou et al 2018］。
- microRNA R-605バリアント
- p53-MDM2ループを制御するmiR-605に変異体が存在すると、腫瘍発症の平均年齢が10年早まった［Guha et al 2017, Amadou et al 2018］。
- TP53のイントロン3（PIN3）の16塩基対重複多型
- PIN3多型の存在は、この多型を持たない個体と比較して初発がんの年齢が高く、保護的であるようである［Guha et al 2017, Amadou et al 2018］。
- テロメア長の短縮
- その後の世代にわたるテロメア長の短縮は、リ・フラウメニ症候群を有する家系における腫瘍発生の促進（予期）と関連している［Guha et aln 2017］。テロメアの侵食と早期のがん発症との関連は引き続き研究されている。
臨床症状
悪性腫瘍の種類と発症年齢
Li-Fraumeni症候群は、1969年に横紋筋肉腫を指標例とする5家系における軟部肉腫の同定に基づいて最初に報告された。その後、これらの観察は24家系に拡大され、151人が癌を発症した。これらの患者の特徴は、様々な骨・軟部肉腫と乳癌であり、その約80％が45歳以前に発症していた。このシリーズでは他に、脳腫瘍、白血病、副腎皮質がんが不釣り合いに多く発生し、先行する放射線療法と関連したがん患者が6人いた。他の報告でも、Li-Fraumeni症候群患者では発症年齢が早いことが高頻度に確認されており、また見られるがんの種類も多岐にわたっている。
リ・フラウメニ症候群と最も密接に関連する腫瘍は「コア」癌と呼ばれ、南部肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、および副腎皮質癌が含まれる、
悪性腫瘍の種類と年齢との関係は、臨床的基準に基づいて病原性変異体検査のために紹介された患者1730人を対象としたコホートによって示されている。この研究では、415人の病原性バリアント保因者が同定され、保因者のうち322人（78％）が悪性腫瘍を発症していた。複数の原発性腫瘍が保因者の43％に観察された。
悪性腫瘍を発症した小児132人において最も多かった腫瘍は、骨肉腫、副腎皮質がん、中枢神経系腫瘍（主にグリア腫瘍、脈絡叢がん、髄芽腫）、および軟部肉腫であった（それぞれ30％、27％、26％、23％）。
悪性腫瘍を有する219人の成人において、最も多かったのは乳癌（すべて女性、79％）と軟部肉腫（27％）であった。
その他、黒色腫、胃がん、リンパ腫、ウィルムス腫瘍、肺腺がん、および大腸がんが他の研究から報告されていて、TP53遺伝子変異のない患者に一般的に発生する年齢よりもはるかに早期に発生している。
TP53の検査を含む多遺伝子パネルの出現により、このような検査に基づいて診断される患者数が増加している。臨床スペクトルと発症時の年齢は集団によって異なる可能性があり、少なくとも1つの研究では、このような患者はがん診断時に有意に高齢であり、Li-Fraumeni症候群の臨床基準を満たす可能性が低いことが示唆されている 。
※2010年から2014年でTP53の検査を受けた4万4,310人のうち、4万4,086人（MGPTマルチジーンパネルが4万885人、SGTシングルジーンテストが3,201人）が研究適格基準を満たした。38,938 人の被験者の個人のがん病歴が入手可能であった。
結果: MGPT TP53+ 患者 (n = 126) は、SGT TP53+ キャリアよりも初発がん年齢の中央値が高かった。乳がんと診断された年齢の中央値は、MGPT TP53+ 女性では 40 歳であったのに対し、SGT TP53+ 女性では 33 歳であった。両方のコホートにおいて、小児がんおよびLFS中核がん、および女性の場合、複数の原発がん（複数の乳房腫瘍ではない）がTP53+の結果と関連していた。MGPT TP53+ の患者は、確立されたLFS検査基準を満たしていることがほとんどなかった。
結論: MGPT TP53+ 患者は、SGT で確認された患者とは表現型が異なり、がん診断時の年齢が著しく高く、LFS の臨床基準を満たす可能性が低い。これらの発見は、LFS が以前に認識されていたよりも大きな表現型スペクトルを持っている可能性があることを示唆しています。これは、MGPT TP53+ の個人のカウンセリングに影響を及ぼす。がんのリスクを再評価するには、これらの個人や家族の前向きな追跡調査が必要である。
複数の組織における “真の “モザイク変異は、単発または多発のLi-Fraumeni腫瘍を有する散発症例を説明することができる。新規変異の約5分の1が胚発生中に発生することが示唆されており、TP53検査を担当する研究所はモザイク変異の検出を確実にする必要がある。偶発症例では、病因となる変異を正確に分類し、血液以外の組織の検査を行うことが必要である。一例として、TP53病原性バリアントを有する55例の多組織症例を含む観察研究では、（腫瘍を含む）多組織の検査により、20例で生殖細胞系列、7例でモザイク、25例でclonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)が確認された。
二次発がん
TP53に異常があり、がんを発症した患者は、二次悪性腫瘍を発症するリスクが著しく高い。このことは、がんと診断された24の血統からなる200人のLi-Fraumeni症候群患者のシリーズによって示された。このグループでは、30人（15％）が2番目の悪性腫瘍を発症し、3番目または4番目のがんを発症した人の数は少なかった。最初のがんの診断から30年後に2番目の悪性腫瘍を発症する累積確率は57％であった。
放射線関連がん
Li-Fraumeni症候群患者では放射線誘発性のがんが多いことがいくつかの症例報告で示唆されている。（例）
生涯発癌リスク（浸透率）
TP53の古典的な優性陰性の病原性変異の浸透率は高い。女性の場合、がんの生涯リスク（浸透率）は100％に近づき、60歳までに約90％になると推定されている。男性では低く、推定生涯発癌リスクは約70％以上である。これらのリスクは、TP53のコア結合ドメインに主に存在する病原性変異体を反映している可能性が高く、この領域以外の病原性変異体ではリスクが少し低い可能性がある。
TP53遺伝子変異を有する患者のがんリスクをより正確に推定するには、長期追跡を伴う前向き研究を用いる必要がある。
・ブラジルの創始者である病原性変異体p.R337Hを有する患者を対象としたコホート研究で、長期追跡を行ったところ、later onsetの浸透率が低いことが示された。
・p.Pro152Leuを有する患者を対象とした長期追跡を行ったところ、古典的なLi-Fraumeni症候群の基準を満たす家系と比較して、乳癌と肉腫の生涯リスクが低いことが示された。
・病原性または病原性の可能性が高い生殖細胞系列のTP53変異体を有する患者を対象とした米国のコホート研究では、ドミナントネガティブのミスセンスおよび機能喪失型変異体を有する患者では、全年齢においてがんの年間発生率および相対リスクが高いことが示された。
変異型に特異的な確実なリスク推定を行い、個別化された予防・早期発見戦略を可能にするためには、さらなる研究が必要である。
避けるべき薬剤/状況
TP53遺伝子変異が電離放射線に対する感受性を高めるという証拠がいくつかある。Churpek et al 2016, Schuler et al 2017, Kasper et al 2018などの報告がある。したがって、生殖細胞系列のTP53遺伝子変異を有する患者は、可能な限り、診断および治療用放射線への曝露を避けるか、最小限にとどめるべきである。放射線誘発性の腫瘍や白血病がLFS患者の間で報告されている。しかし、放射線がもたらすリスクの程度について、その線量や年齢、その他の要因に関する情報はまだ限られている。
LFS患者はまた、発がん性曝露および生殖細胞系列のTP53病原性変異体の影響が累積する可能性があるため、日光曝露、タバコ使用、職業曝露、過度のアルコール使用など、既知の発がん物質または発がんが疑われる物質への曝露を避けるか、最小限に抑えることが推奨される。
細胞毒性化学療法剤は、リ・フラウメニ症候群患者における治療に関連した白血病やその他のがんのリスクを高める可能性もある。
Li-Fraumeni症候群に特徴的な悪性腫瘍
脳腫瘍
アストロサイトーマ、脈絡叢がん、その他の浸潤性高悪性度グリオーマ、髄芽腫（特にソニックヘッジホッグ駆動性髄芽腫）など、広範な脳腫瘍がLi-Fraumeni症候群の患者で報告されており、小児または若年成人に発生する。
1022 人の髄芽腫患者を対象とし、血液サンプル (n=1022) と腫瘍サンプル (n=800) を分析した研究からは、110の癌素因遺伝子における生殖細胞系列変異が解析され、これらをExACからの配列決定された53,105個の対照と比較し、レアバリアント負荷分析に従ってAPC、BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU、およびTP53をコンセンサス髄芽腫素因遺伝子として特定し、生殖系列変異が原因であると推定された。
特に注目すべきは、脈絡叢がんの高い割合が、他のがんまたは陽性の家族歴がない場合でも、TP53の生殖細胞系列病原性変異体と関連していることである。
肉腫
軟部肉腫および骨肉腫、特に異数核型の肉腫は、Li-Fraumeni症候群の家族でみられる。転座関連肉腫はこの症候群では明らかに珍しい。これらの腫瘍はLi-Fraumeni症候群の成人に発生することがあるが、発症年齢の中央値は約15歳である。生殖細胞系列のTP53遺伝子変異を有する531家族または個人の解析では、肉腫は腫瘍の約25％を占めた。
横紋筋肉腫は特に5歳未満に多く、5歳未満の胎児型-退形成横紋筋肉腫は生殖細胞系列のTP53変異を有する可能性が極めて高い。小児骨肉腫患者および小児横紋筋肉腫患者では、成人肉腫患者が通常は3％以下であるのと比較して、病原性の生殖細胞系列バリアントがそれぞれ5～10％、6～23％と高い頻度で認められる。
副腎皮質がん
副腎皮質がんはLi-Fraumeni症候群患者に多く、小児（46～93％）および成人（4～14％）の両方で、TP53の生殖細胞系列病原性変異と非常に頻繁に関連している。
乳癌
Li-Fraumeni症候群の女性は、閉経前乳癌を発症するリスクが著しく高い。あるシリーズでは、乳がんの診断年齢の中央値は33歳であった。別の研究報告では、約3分の1が30歳以前に発症していた。31歳未満の乳がん患者を対象とした集団ベースのシリーズでは、115人中6人（5％）がTP53遺伝子変異を有しており、BRCA1変異が16/115、BRCA2変異が9/115であった。男性の乳がんはLi-Fraumeni症候群では認められていない。
女性の乳癌では、二次乳房原発や放射線誘発二次癌のリスクがあるため、乳腺腫瘤摘出術＋放射線療法ではなく、乳房切除術が一般的に推奨される。35歳未満で診断されたTP53保因者の対側性乳がんの年間発生率（および同時性乳がんの割合）は、TP53：7.03％（4.3％）、BRCA1：3.57％（1.8％）、BRCA2：2.63％（1.5％）で、明らかにTP53が高い。
TP53生殖細胞系列変異を有する女性に発生する乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体2（HER2）の増幅を有する可能性が有意に高い。35歳未満のTP53病的バリアント陽性女性9人の12個の癌のうち、10個がHER2陽性（83％）であったのに対し、TP53の発病変異のない35歳未満の若年女性の乳癌231人の対照群では、HER2陽性は16％に過ぎなかった。また、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体陽性の頻度に差はなかった。40歳以前の患者におけるHER2陽性乳癌の診断は、パネル検査で同定されたTP53変異体の分類に役立てることができる。
その他のがん
Li-Fraumeni症候群の患者にみられるその他の悪性腫瘍には、肺がん、肉腫、乳腺、白血病、および副腎、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、および男性のよりアグレッシブな前立腺がんがある。
診断基準
Li-Fraumeni症候群の診断を確立することは、腫瘍の多様性およびこれらのがんが幼少期に偶然発生する可能性があることから、特に困難である。確定診断には、TP53の病原性変異またはエクソン/マルチエクソン再配列（欠失または重複）の証明が必要である。
分子生物学的検査（遺伝子検査）の対象となる患者や家族を決定するために、いくつかの異なった基準が提案されてきた。
- 古典的Li-Fraumeni症候群
- Li-Fraumeni症候群の最初の記述は、臨床診断の基礎となるもので、以下のように定義されている。
-45歳以前に診断された肉腫を有する推定患者、かつ
-45歳以前に何らかのがんに罹患した第一度近親者、および
-45歳以前に何らかのがんを発症した第一度または第二度の血縁者、または年齢に関係なく肉腫を発症した第一度または第二度の血縁者。 - Chompret基準
- Chompret基準では、発端者の悪性腫瘍のスペクトルに肉腫、脳腫瘍、乳がん、副腎皮質がんを含めることができるが、古典的なLi-Fraumeni症候群基準よりも年齢カットオフが低い。Chompret基準は、31歳未満の副腎皮質がん、脈絡叢がん、または乳がんで、家族歴が陰性の人に検査を推奨している。
– 発端者： 46歳以前にLFS腫瘍スペクトルに属する腫瘍（軟部肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、白血病、肺気管支肺胞癌）があり、かつ
– 56歳以前にLFS腫瘍（発端者が乳がんの場合は乳がんを除く）を有する、または複数の腫瘍を有する少なくとも1人の1度または2度の近親者
– 複数の腫瘍（複数の乳がんを除く）を有するプローバンドで、そのうちの2つがLFS腫瘍スペクトラムに属し、最初の腫瘍が46歳以前に発生したもの
– 家族歴に関係なく、副腎皮質がんまたは脈絡叢腫瘍と診断された発端者 - Li-Fraumeni-like（様）症候群
- Birchの定義では、依然として家族に3人の罹患者がいることが必要であり、Eelesの定義では、古典的なLi-Fraumeni症候群の基準を満たさない患者において、いわゆるLi-Fraumeni-like症候群を定義するために、やや緩やかな基準が用いられている。これらのLi-Fraumeni-like症候群の定義もまた、比較的早期に、本人および1人以上の近親者に典型的な悪性腫瘍が発生することに基づいている 。
古典的なLi-Fraumeni症候群の基準、Chompretの基準、およびLi-Fraumeni様症候群の定義を、TP53の病原性バリアントの生殖細胞系列解析のために検体が提供された一連の525症例で比較した研究報告では、全体として、525例中91例（17％）で病原性バリアントが同定された。TP53解析の結果を臨床病歴および家族歴と組み合わせて、これらの異なるアプローチの相対的信頼性を推定した結果、全体として、古典的なLi-Fraumeni症候群の基準とChompretの基準が最も有用であった。これらの基準を組み合わせると、これら2つのアプローチにより、TP53の病因変異を有する75家族中71家族が検出され（感度95％）、特異度は52％であった。Li-Fraumeni様症候群のBirchとEelesの定義では、それぞれ生殖細胞系列の病原性変異を有する症例が1例追加で同定され、2家族ではいずれの基準も陽性とならなかった。
オランダの大規模研究では、Chompret基準を使用した場合、22/24 個の変異が検出された (感度 92%、変異検出率 21%)。「Chompretグループ」以外で検出された2つの変異は、横紋筋肉腫の子供と乳がんの若い女性で見つかった。突然変異保有者では、古典的なLFS腫瘍タイプに加えて、結腸がんと膵臓がんも一般集団よりも有意に多く見つかった。結論としてはChompret基準を満たすすべての家系に対してTP53変異検査を行うことが勧められるとともに、30 歳未満の小児肉腫や乳がんの場合には、TP53変異検査を考慮することができる。確立されたLFS 腫瘍タイプのリスクに加えて、TP53 陽性の人は膵臓がんおよび結腸がんのリスクも高い可能性がある。
鑑別診断
鑑別診断には、Li-Fraumeni症候群を疑う患者の他の遺伝性がん症候群が含まれる。
- BRCA1およびBRCA2病原性バリアント
- 遺伝性乳がん卵巣がん症候群は、BRCA1またはBRCA2の病原性（病的）バリアントによって特徴づけられる。この症候群は閉経前乳癌および卵巣癌の発生率の。顕著な増加と関連している。BRCA2遺伝子変異を有する人にみられるその他の悪性腫瘍には、膵がん、黒色腫、前立腺がんなどがある。
TP53の生殖細胞系列病的バリアントは、BRCA1またはBRCA2のいずれにも病原性変異体を認めない若年女性の乳癌の鑑別診断に含めるべきである。36歳以前に乳癌と診断され、BRCA1またはBRCA2の病原性変異体を持たない女性161人のケースシリーズにおいて、TP53の塩基配列を決定したところ、Li-Fraumeni症候群を示唆する家族歴を持たない女性12人（7％）に特徴的な劇症型病原性変異体が発見された。12人のうち7人では、乳がんの家族歴またはLi-Fraumeni症候群を示唆する他の悪性腫瘍の既往歴があった。Li-Fraumeni症候群を示唆する他の特徴を認めなかった128人の患者のうち、生殖細胞系列のTP53病原性変異を有する患者は5人（3％）であった。 - ミスマッチ修復癌（リンチ）症候群
- DNAミスマッチエラーの修復に関与する遺伝子には、MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2など多数ある。1つの異常対立遺伝子を受け継ぐと遺伝性非ポリポーシス大腸癌（リンチ症候群）を引き起こす。同じミスマッチ修復遺伝子の2つの変異対立遺伝子を受け継ぐ人は、体質性ミスマッチ修復欠損症候群（constitutional mismatch repair deficiency syndrome）として知られる。
体質性ミスマッチ修復欠損症候群の患者は、白血病、脳腫瘍、腸癌を発症するリスクがあり、発症は一般的に小児期である。臨床的には、これはLi-Fraumeni症候群にみられるスペクトラムと重なることがあり、これまで診断されていなかった血統、患者、家族では、これらの症候群を鑑別するために遺伝子検査が必要かもしれないが、TP53関連癌の明らかな優性パターンがあれば、体質性ミスマッチ修復欠損症候群の可能性は非常に低くなる。
治療と管理
Li-Fraumeni症候群が確定または疑われる患者にとって重要な問題は、誰がTP53の病原性変異体について検査するか、すでに1つ以上のLi-Fraumeni関連がんに罹患している患者またはTP53の病原性変異体の保因者であることが知られている患者に対するサーベイランス戦略、他の家族の遺伝カウンセリングおよび検査に対する最適なアプローチなどである。
TP53病原性変異体の検査を受けるべき人
TP53の有害な病原性変異体の検査は、検査を受ける本人にとっても、家族の他のメンバーにとっても重要な情報を提供することができる。遺伝子検査を進めるかどうかの決定には、複数の要因を慎重に評価する必要がある。
LFSは常染色体優性遺伝する。LFSと診断された人のほとんどは、親からTP53病原性変異体を受け継いでいるが、de-novo（新生突然変異）の生殖細胞系列のTP53病原性変異体を有する人の割合は、7％～20％と推定される。古典的なLFSの基準を満たし、かつ／またはヘテロ接合性の生殖細胞系列TP53病原性変異体を有する個体は、リスクと確定診断された個体であり、子孫は、リ・フラウメニ症候群LFSを引き起こす病原性バリアントを受け継ぎ、LFSに関連するがんリスクを有するリスクが50％ある。家族にTP53生殖細胞系列病原性変異体が同定された場合、リスクのある家族の予測検査、出生前検査、着床前遺伝学的検査が可能である。
遺伝カウンセリングとTP53病原性変異体検査を考慮すべき状況は、以下のとおりである。
- Li-Fraumeni症候群のリスクが高い患者
- 臨床的特徴からLi-Fraumeni症候群のリスクが高い人
- Li-Fraumeni症候群の古典的基準またはChompret基準のいずれかを満たす人、あるいはLi-Fraumeni症候群またはLi-Fraumeni様症候群のリスクとなる癌と家族歴の他の組み合わせを有するが、家族内に既知の病因変異がない人
- このような場合には、より広範な臨床検査による病因変異の評価が必要である。陰性であってもLi-Fraumeni症候群の診断が否定されるわけではないので、これらの患者はLi-Fraumeni症候群であるかのように管理する必要があるかもしれない。
- 早期発症乳癌（31歳未満）で、検出可能なBRCA1またはBRCA2変異のない女性、および35歳までのHER2+乳癌患者
- 肉腫、脳腫瘍、副腎皮質がんの家族歴があれば、Li-Fraumeni症候群を疑う指数は高くなる。Li-Fraumeni症候群の古典的基準またはChompret基準を満たす患者と同様に、陰性であってもLi-Fraumeni症候群を除外することはできない。検出可能な病因変異のない患者や、そのような検査を受けないことを選択した患者に対しては、がんに対する積極的なスクリーニングが適応となることがある。
- 副腎皮質がんの患者
- 年齢や家族歴に関係なく検査対象となる
- 小児肉腫（転座関連肉腫を除く）
- 年齢や家族歴に関係なく検査対象となる
- 低倍数体急性リンパ芽球性白血病
- 小児
- ソニックヘッジホッグ駆動性髄芽腫
- 小児
- TP53遺伝子変異の家族歴のある患者
- TP53遺伝子変異が知られている家系の患者に対しては、素因検査（予測検査とも呼ばれる）が考慮される。この場合、検査は既知の家族性病原性変異体の検査に限定することができる。この場合、検査が陰性であれば、リ・フラウメニ症候群は除外されます。検査を受けないことを選択した人は、少なくとも50歳まではTP53遺伝子変異を有するものとして管理されるべきである。
遺伝子腫瘍リスク症候群（GENTURIS）に関する欧州リファレンスネットワーク（ERN）のガイドラインは、修正トロントプロトコールに概説されている完全なスクリーニングプロトコルを推奨していない。現在では、TP53のほとんどの病原性変異について出生時からのサーベイランスが推奨されているため、小児期における無症候性検査が受け入れられている。 - 出生前検査
- 特定のTP53病原変異体が同定された場合、リスクのある妊娠に対して出生前検査が考慮される。
素因検査Predispositional (or predictive) testingは多くの理由から議論のあるところである。検査を実施するか否かを決定する際に考慮すべき主な要因には、がん素因に関連する遺伝的不均一性や、検査が陽性であった場合の心理社会的影響などがある。しかし、TP53の病原性変異の状態を知ることで、Li-Fraumeni症候群関連がんの自然史が変化する可能性があるという証拠があり、現在では乳児期早期からの検査が考慮されている。定期的な画像診断を含む詳細なサーベイランスプロトコールにより、幼児期であっても無症候性の腫瘍を発見することができる。
がんサーベイランス戦略-Li-Fraumeni症候群の悪性腫瘍の既往歴、既知のTP53病原性変異体の存在、またはLi-Fraumeni症候群を有するが同定可能な病原性バリアントがない、またはそのような検査を受けていない家系におけるリスク増加の存在に基づいて、リスクがあると考えられる個体に対しては、がんに対するサーベイランスを強化する必要がある。遺伝子検査の結果が不利であっても、心理的に悪影響を与えることはなく、かなりの割合の人が、保因者の状態に関係なく、心理的サポートを必要とするレベルの苦痛を有していることに留意しなければならない。
National Comprehensive Cancer Network（NCCN）、European Reference Network（ERN）on Genetic Tumor Risk Syndromes（GENTURIS）、およびAmerican Association for Cancer Research（AACR） modified Toronto protocol は、Li-Fraumeni症候群患者の早期がん診断に有用なガイドラインを定めている。
これらのガイドラインの概要は以下の通りである。
- 小児期のスクリーニング
- ERN-GENTURISガイドライン（生殖細胞系列疾患の原因となるTP53バリアントの保因者における監視プロトコル）では、TP53遺伝子変異が小児期または若年成人のがんリスクと関連することが知られていない限り、小児期のスクリーニングを推奨していない。スクリーニングを受ける小児は、出生から18歳まで、身体診察、副腎皮質がんを評価するための腹部および骨盤の超音波検査、脳腫瘍を評価するための脳のMRI、軟部組織および骨肉腫を評価するための全身のMRIを用いて評価される。特に、中枢神経系の画像サーベイランスは低悪性度脳腫瘍を検出することができ、これは全生存率の改善と関連している。
・小児では男性化または思春期初期の兆候と血圧測定に特に注意を払い、放射線療法を受けた患者では放射線療法領域内の基底細胞癌の発生に注意を払う臨床検査を6か月ごとに誕生から17年間、18歳以降は1年に1回行う。
・ガドリニウム造影を行わない全身MRIを誕生から終了不定で、がんリスクの高いTP53バリアント、または以前に化学療法または放射線療法による治療を受けた患者に対して1年に1回行う。発端症例が小児がんを発症している場合、生殖細胞系列疾患を引き起こすTP53変異は「高リスク」とみなされるべきである。または家族内で小児がんが観察されたことがある、あるいは、この変異は小児がんを持つ他の家系ですでに検出されている場合、または、このバリアントはドミナント ネガティブ ミスセンス バリアントである場合も高リスクと見なされる。
・ガドリニウム造影を行わない全身MRIを18歳から終了不定まで、上記以外のTP53 バリアント保因者に対して1年に1回行う。
・乳房MRIを20歳から65歳まで1年に1回行う。
・脳MRIを誕生から18歳まで、がんリスクの高いTP53バリアント保因者に対して1年に1回行う。その他のバリアント保因者に対しては、18歳から50歳まで1年に1回行う。
・腹部超音波検査を6か月ごとに、誕生から18歳まで行う。
・腹部超音波検査で副腎を適切に描出できない場合には、尿中ステロイドを6か月ごとに誕生から18歳まで行う。
・キャリアが以前のがんの治療のために腹部放射線療法を受けた場合、または遺伝的リスクの増加を示唆する結腸直腸腫瘍の家族歴がある場合のみ、大腸内視鏡を5年毎に18歳から終了不定で行う。 - 成人における一般的な評価
- 一般的な対策としては、年1回の健康診断（入念な皮膚および神経学的検査を含む）を行う。原因不明の症状があれば、医療機関を受診して評価するよう患者に勧める。
- 乳がん
- 乳がんの発見または予防に利用できる手段には、毎月の乳房自己検診、年2回の医療従事者による臨床検査、年1回の画像診断がある。一般に、非侵襲的検診は18～20歳頃から、画像診断は20～25歳頃から開始すべきである。ガンマ線照射を伴う定期的な検診を避けるため、このトピックの著者を含むほとんどのリ・フラウメニ専門医は、マンモグラフィなしのMRIを通常好んでいる。NCCNガイドラインでは、30歳でMRIとマンモグラフィを推奨しているが、AACR修正トロントプロトコール、英国および欧州（ERN-GENTURIS）ガイドラインでは推奨していない。一部の女性には、リスク低減乳房切除術も選択肢となりうる。
- 大腸がんリスク
- 早期（25歳）からの大腸内視鏡検診の開始と検診頻度の増加（2～5年ごと）が提唱されている。しかし、ERN-GENTURISと英国のガイドラインでは、十分なリスクに関するエビデンスが乏しいという理由で、大腸スクリーニング（患者に腹部放射線治療の既往歴または大腸がんの家族歴がある場合を除く）を省略したが、それ以外は修正トロントプロトコルの大部分を支持している。
- 軟部組織および骨肉腫
- メタアナリシスに基づいて、年1回の全身MRI検査が推奨される。
サーベイランス戦略としての全身MRIの役割が研究されており、13の観察コホートのメタアナリシスには、生殖細胞系列のTP53病因変異を有する578人の参加者が含まれていた。ベースラインのサーベイランス画像診断では、39人（6.7％）において合計42の新たながんが診断された。このうち35人は限局性で、治癒を意図して治療された。全身MRIで偽陽性所見が認められ、さらなる評価（追加撮影または生検）が必要となったのは173人（コホートの29.9％）であった。ベースラインの全身MRIの価値は、偽陽性の高い頻度とバランスをとる必要がある。早期診断による転帰への長期的な影響、および最適な繰り返しスキャンの頻度については、縦断的研究が必要である。 - 脳腫瘍
- 専用の脳MRIも推奨されるが、修正トロントプロトコールによれば、他の異常評価やがん治療がない場合のルーチンの血液検査は保証されない。
がんの管理
さまざまながんの管理は、一般的にリ・フラウメニ症候群のない患者と同じである。しかしながら、女性の乳がんに対しては、二次乳がんや放射線誘発性新生物のリスクがあるため、乳腺腫瘤摘出術の後に放射線療法を行うのではなく、乳房切除術を行うことが一般的に望ましいとされている。
参考文献
Li-Fraumeni Syndrome GeneReviews internet
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
