疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Leber congenital amaurosis 8 レーバー先天性黒内障8 613835 AR 3
レーバー先天性黒内障（LCA）は、深刻な視力低下、眼振、そして重篤な網膜機能障害を伴う、出生時またはそれに近い時期に発症する小児網膜ジストロフィーの一つです。この疾患の患者は、通常、生まれたときから極めて視力が低下しており、眼振を示します。網膜電図（ERG）での反応は、ほとんどの場合記録できません。
LCAの臨床的特徴には、高度な遠視、光視症（強い光に対する過敏症）、眼指症候（眼と指を用いた視覚的認識）、円錐角膜（角膜の円錐形変形）、白内障（眼の水晶体の濁り）、および眼底の変化が含まれます。これらの症状は、患者の日常生活に大きな影響を及ぼし、特に視覚関連の活動において障害を引き起こします。
LCAの遺伝的不均一性は、この疾患が異なる遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があることを意味します。現在までに、LCAを引き起こすことが知られている複数の遺伝子が同定されており、それぞれが異なる生物学的経路に関与しています。この遺伝的多様性は、LCAの診断、遺伝カウンセリング、および将来的な治療戦略の開発において重要な考慮事項となります。
LCAは、網膜ジストロフィーの中でも特に重篤な形態の一つであり、早期診断と適切な支援が患者のQOL（生活の質）を向上させる上で不可欠です。遺伝的研究の進展により、LCAに対するより効果的な治療法の開発に向けた希望が持たれています。
レーバー先天性黒内障-8（LCA8）および網膜色素変性症-12（RP12）は、CRB1遺伝子に起因する遺伝性眼疾患です。CRB1遺伝子は染色体1q31に位置し、細胞の極性や細胞間の接着など、網膜細胞の正常な機能と構造の維持に重要な役割を果たします。
LCA8は、CRB1遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる重度の視覚障害で、多くの場合、生後すぐに診断されます。この状態は、視力の極度の低下や失明、および網膜の極性や構造の異常を特徴とします。
一方、RP12はCRB1遺伝子の同様の変異によって引き起こされる網膜色素変性症の一形態であり、徐々に進行する視覚障害を引き起こします。この疾患は、夜盲、視野狭窄、および最終的には全盲に至る可能性があります。
これらの疾患の診断には、遺伝的検査が重要です。CRB1遺伝子の特定の変異を同定することにより、これらの疾患の正確な診断、家族内でのリスク評価、将来的な治療法の開発に向けた研究に貢献します。現在、これらの疾患に対する根治的な治療法はありませんが、遺伝子治療や再生医療などの分野での研究が進められており、将来的な治療法の可能性に期待が寄せられています。
CRB1遺伝子は、レーバー先天性黒内障（LCA）の原因となる多くのバリアントを持っており、この遺伝子の変異は疾患症例の約9～13%を占めています。LCAは、網膜に影響を及ぼす重度の眼の疾患で、患者は通常、出生時または出生後間もなくに重度の視覚障害を経験します。
CRB1遺伝子のバリアントによって引き起こされる問題の一つは、CRB1タンパク質が異常に短くなり機能しなくなるか、またはこのタンパク質の産生量が細胞内で著しく減少することです。CRB1タンパク質は網膜の細胞間相互作用や細胞極性の維持に関与しているため、その不足は網膜の初期発達を阻害し、結果として網膜が異常に厚くなったり、正常な層構造が形成されなかったりします。これらの変化は、生後ごく早期から重度の視覚障害を引き起こす原因となります。
CRB1タンパク質の機能不全は、網膜の健全な発達に必要な細胞間のコミュニケーションや、細胞が適切な位置に配置されることを保証するメカニズムの妨げになります。このようにしてCRB1遺伝子のバリアントは、LCAを含む網膜変性疾患の発症に直接的に寄与しているのです。
臨床的特徴
分子遺伝学
Den Hollanderら（2001年）の研究では、オランダ、ドイツ、米国の52人のLCA患者の中から7人にCRB1遺伝子の変異が見つかり、特に2人の兄弟において複合ヘテロ接合変異が同定されました。この研究は、LCA8患者が網膜色素変性症患者（RP12）よりも頻繁にヌル対立遺伝子を持っていることを示し、CRB1遺伝子変異の重要性を強調しました。
Abouzeidら（2006）による中東の家族に対する研究は、LCA8と関連する遠視がCRB1遺伝子の変異に直接連鎖していることを示しました。この家族の4人全員にG1103R変異のホモ接合性が見つかりました。この変異は以前にHaneinら（2004）によって散発性LCA患者において複合ヘテロ接合状態で同定されていたものです。Abouzeidらの研究は、遠視とLCAの関係をより深く理解する上で重要な貢献をしました。
これらの研究結果は、CRB1遺伝子の変異がLCA8の発症において中心的な役割を果たしていることを示しており、特定の表現型と遺伝的変異の関係を解明することで、遺伝子診断や将来的な治療法の開発に繋がる可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
