疾患概要
Leber congenital amaurosis 10 レーバー先天性黒内障10 611755 3
レーバー先天性黒内障-10（LCA10）は、染色体12q21に位置するCEP290遺伝子（610142）の変異によって引き起こされる遺伝性網膜症です。この疾患は、CEP290遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により生じ、重度の視覚障害を特徴とします。LCA10はレーバー先天性黒内障（LCA）のサブタイプの一つであり、LCAは早期に発症する小児網膜ジストロフィーの群を指します。
CEP290遺伝子は、線毛の形成と機能に関与するタンパク質をコードしており、線毛は細胞の表面に存在する微細な構造物で、多くの細胞型において重要な役割を果たしています。線毛の異常は、視覚障害を含むさまざまな臨床的特徴を引き起こす原因となります。
LCA10の診断は、遺伝子検査によって確定されることが多く、この検査によりCEP290遺伝子の具体的な変異が明らかになります。この情報は、患者およびその家族に対する遺伝カウンセリングにおいて重要な役割を果たし、将来の治療選択肢や管理戦略を導くための基盤となります。
LCA10に対する治療法は限られていますが、遺伝子療法を含む研究が進行中であり、将来的にはこの疾患の治療法が改善される可能性があります。患者とその家族に対しては、視覚リハビリテーションや教育的支援など、利用可能な支援サービスを提供することが重要です。
レーバー先天性黒内障（LCA）は、出生時または生後数か月で重度の視覚障害または失明を引き起こす、進行性の網膜ジストロフィーです。この状態は、網膜の光受容体が適切に機能しないことにより生じます。LCAの患者は、光に対する過敏性（光恐怖）、眼球の不随意運動（眼振）、および深刻な視力の低下を経験することが一般的です。
LCAは遺伝的不均一性が高く、現在までに少なくとも25の異なる遺伝子がLCAの原因として同定されています。これらの遺伝子は、網膜の発達と機能、特に網膜内での光信号の変換プロセスに関与しています。例えば、LCA1の原因遺伝子であるRPE65は、視覚サイクルにおいて重要な役割を果たし、その変異はLCAの特定のサブタイプを引き起こします。
LCAの診断は、臨床的評価、家族歴、遺伝子検査に基づきます。遺伝子検査によって特定の遺伝子変異が同定されると、疾患の正確なタイプの診断、遺伝カウンセリング、および将来的には遺伝子特異的治療の選択肢が提供されます。
治療に関しては、LCAは現在のところ根本的な治療法がないため、対症療法や視覚補助装置の使用が主な対応策です。しかし、遺伝子治療、幹細胞療法、および視覚刺激装置の開発により、将来的には視覚機能の改善が期待されています。
LCAの遺伝的不均一性とその複雑な臨床的表現型の理解は、疾患の管理と治療に向けた個別化アプローチを進める上で重要です。遺伝子治療の進歩により、特定の遺伝子変異を持つ患者に対する治療選択肢が拡大する可能性があります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
LCAの臨床的特徴
視力障害: 出生時から存在する重度の視力障害や失明が特徴です。これは、CEP290遺伝子の変異によって引き起こされる網膜の機能障害によるものです。
てんかん発作: LCA患者の一部はてんかん発作を経験する可能性がありますが、これは一般的な症状ではありません。
嗅覚機能障害: McEwenら（2007）によって報告されたように、LCA患者には嗅覚機能障害が見られることがあります。これは、CEP290遺伝子の変異が嗅覚細胞に影響を及ぼす可能性があるためです。
病理組織学的および顕微鏡的所見
網膜の保全: Cideciyanら（2007）による研究では、中心網膜において錐体細胞が保持されていることが確認されました。これは、中心視力の視覚的回復の可能性を示唆しています。
線毛異常: Paponら（2010）の研究では、LCA患者の鼻毛における線毛異常が明らかにされました。これは、CEP290遺伝子が線毛構造と機能に重要であることを示しています。
臨床的意義
これらの所見は、LCAが単なる視力障害にとどまらない、より広範な神経系および感覚系の障害を伴う可能性があることを示しています。特に、CEP290遺伝子の変異が関与するLCAの場合、線毛関連機能障害が重要な役割を果たしている可能性があります。これらの研究成果は、LCAの診断および管理において、視力障害だけでなく、嗅覚機能や呼吸器系の評価を含む包括的なアプローチが必要であることを示唆しています。また、CEP290遺伝子の変異に基づく治療法の開発において、これらの追加的な臨床的特徴を考慮することが重要です。
マッピング
また、Chang et al.（2006年）による研究では、CEP290遺伝子のインフレーム欠失がrd16マウスの早期発症に関連していることが発見されました。この変異は、マウスモデルにおける網膜変性の原因として特定され、人間でのLCAやジュベール症候群におけるCEP290遺伝子の役割の理解に貢献しました。広範な評価の結果、これらのマウスでは、肉眼的に脳や腎臓の病理は検出されませんでした。これは、CEP290遺伝子の変異が特定の臓器に特異的な影響を与える可能性があることを示唆しています。
これらの発見は、CEP290遺伝子がLCAおよびジュベール症候群において重要な役割を果たしていることを示し、遺伝子療法や他の治療戦略の開発に向けた新たな道を開く可能性があります。特に、CEP290遺伝子の変異に基づく遺伝子標的治療は、将来的にこれらの疾患の患者に有益である可能性があります。
分子遺伝学
さらに、RT-PCRによるCEP290 mRNAの解析から、エクソン26と27の間に128bpのクリプティックエキソンが挿入され、エクソン26の直下に停止コドンが導入された異常なスプライス産物が発見されました。この異常スプライス産物の原因として、クリプティックエキソンの5bp下流にAからGへの転移（2991+1655A-G; 610142.0005）が確認され、これがCEP290 mRNAへのクリプティックエキソンの効率的なスプライシングを引き起こしたと推定されました。
LCAの76人の非血縁患者を対象に行われたスクリーニングでは、4例がホモ接合体、12例がヘテロ接合体であることが確認され、この変異がLCA症例の最大21％を占める可能性が示唆されました。また、2991+1655A-Gのヘテロ接合体であった12人の患者に対して、CEP290の53のコードエクソンとスプライスジャンクションにおける追加の変異が分析され、すべての患者でもう一方の対立遺伝子にヘテロ接合性の変異が検出されました。
den Hollanderらによって同定された2つのCEP290変異が観察された9つのLCA家系では、常染色体劣性遺伝に予想される変異体の分離が確認されました。これらの患者はジュベール症候群に典型的な神経症状を示さず、認知機能も正常で、腎疾患の臨床症状も示しませんでした。
Cideciyanらによる2007年の研究では、LCA10患者におけるCEP290遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合性が同定されました。これらの研究は、LCAおよび関連する遺伝性網膜疾患におけるCEP290遺伝子の重要性を強調し、将来の診断および治療戦略の開発に向けた基礎を提供しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
