疾患概要
また、同じGUCY2D遺伝子のヘテロ接合体変異は、異なる表現型である錐体-杆体ジストロフィー-6（CORD6）を引き起こします。CORD6は、中心視覚の喪失、色覚障害、および夜間盲を特徴とする網膜変性疾患です。さらに、GUCY2D遺伝子のホモ接合体変異によって常染色体劣性のCORD（CORD6を参照）が引き起こされることも知られています。これは、同じ遺伝子が異なる網膜疾患を引き起こす例であり、遺伝子変異の性質（ホモ接合体かヘテロ接合体か）が疾患の表現型に大きく影響することを示しています。
このように、GUCY2D遺伝子は網膜疾患の分子遺伝学において重要な役割を果たしており、その変異によって引き起こされる疾患の理解は、将来の治療法の開発に向けた重要な情報を提供します。網膜疾患に対する遺伝子治療の進展に伴い、これらの遺伝子変異を対象とした治療法の実現が期待されています。
レーバー先天性黒内障（LCA）は、深刻な視力低下、眼振、および重篤な網膜機能障害を伴う早期発症の小児網膜ジストロフィー群に分類されます。この症状群は、通常、出生時またはそれに近い時期に視力の顕著な低下と眼振を示すことで特徴づけられます。網膜電図（ERG）による反応は、この障害を持つ患者では通常記録できないほどに劣化しています。
LCAの臨床的特徴は多岐にわたり、高度な遠視や光視症（強い光に対する過敏性）、眼指症候（目を指で押す行動）、円錐角膜（角膜の突出）、白内障（水晶体の濁り）、および眼底の変化に富んだ外観などが含まれます。これらの症状は、LCAが目の多様な構造に影響を及ぼし、それによって視覚障害が引き起こされることを示しています。
ChungとTraboulsi（2009）による要約では、LCAの患者が直面する複雑な臨床的課題を浮き彫りにし、この障害が如何にして視覚系全体に広範な影響を与えるかを示しています。この疾患の管理と治療は、患者の質の高い生活を維持するために多職種によるアプローチを必要とすることが多く、患者およびその家族に対する適切な支援と情報提供が重要です。
レーバー先天性黒内障（LCA）は、網膜に影響を及ぼす先天性の重篤な視覚障害です。網膜は、目の奥に位置する光感受性細胞の層であり、光と色を感知して脳に情報を送信する役割を担っています。この障害を持つ個人は、通常、出生時またはそれに近い時期から極端な視力の低下を経験しますが、症状は個人によって異なり、多くの場合、時間の経過と共にさらに悪化する可能性があります。
LCAにはいくつかの特徴的な症状があります。光に対する過敏性（羞明）は、患者が明るい環境に特に敏感になることを意味します。眼振、つまり眼球の不随意運動も一般的で、これは視覚情報の処理に問題があることを示しています。さらに、多くの患者は極端な遠視を持っており、これは視力をさらに複雑にします。瞳孔の反応も典型的には異常で、光の量に応じた適切な調節が行われません。
フランチェシェッティの眼球-デジタル徴候は、LCAにおける特異的な行動であり、患者が自らの目を指で突いたり、押したりする行動を含みます。この行動は、目を突くことで生じる閃光（フォスフェーン）を感じるために行われると考えられています。研究者は、この行動がLCA患者における深在性眼球の一因ではないかと考えています。
LCAの患者は、発達遅延や知的障害を経験することがあり、これは視覚障害に起因する社会的孤立感に関連している可能性があります。しかし、早期教育的介入を通じて、遊び、聴く、触れる、理解する機会を提供することで、これらの発達上の遅れを防ぐことが可能です。
遺伝的には、LCAは少なくとも20の異なる遺伝型が報告されており、これらは遺伝的原因、視力低下のパターン、関連する眼の異常によって区別されます。LCAの遺伝的異質性は、この疾患が多くの異なる遺伝子変異によって引き起こされることを示しています。各遺伝型は、特定の遺伝子の変異によって定義され、疾患の発症メカニズムと治療法の開発に重要な洞察を提供します。
遺伝的不均一性
LCA1 (204100): 染色体17p13上のRPE65遺伝子（RPE65; 180069）の変異により発症します。
LCA2 (204100): 染色体1p31上のRPE65遺伝子（RPE65; 180069）の変異により発症します。
LCA3 (604232): 染色体14q31上のSPATA7遺伝子（609868）の変異に起因します。
LCA4 (604393): 染色体17p13上のAIPL1遺伝子（604392）の変異に起因します。
LCA5 (604537): 染色体6q14上のLCA5遺伝子（611408）の変異に起因します。
LCA6 (613826): 染色体14q11上のRPGRIP1遺伝子（605446）の変異に起因します。
LCA7 (613829): 染色体19q13上のCRX遺伝子（602225）の変異に起因します。
LCA8 (613835): 染色体1q31上のCRB1遺伝子（604210）の変異に起因します。
LCA9 (608553): 染色体1p36上のNMNAT1遺伝子（608700）の変異に起因します。
LCA10 (611755): 染色体12q21上のCEP290遺伝子（610142）の変異に起因し、LCA症例の約21%を占める可能性があります。
LCA11 (613837): 染色体7q32上のIMPDH1遺伝子（146690）の変異によって引き起こされます。
LCA12 (610612): 染色体1q32上のRD3遺伝子（180040）の変異によって引き起こされます。
LCA13 (612712): 染色体14q24上のRDH12遺伝子（608830）の変異に起因します。
LCA14 (613341): 染色体4q32上のLRAT遺伝子（604863）の変異に起因します。
LCA15 (613843): 染色体6p21上のTULP1遺伝子（602280）の変異に起因します。
LCA16 (614186): 染色体2q37上のKCNJ13遺伝子（603208）の変異に起因します。
LCA17 (615360): 染色体8q22上のGDF6遺伝子（601147）の変異に起因します。
LCA18 (608133): 染色体6p21上のPRPH2遺伝子（179605）の変異に起因します。
LCA19 (618513): 染色体6q16上のUSP45遺伝子（618439）の突然変異によって引き起こされます。
LCAにおけるこれらの遺伝子変異は、網膜の光受容体の発達と機能に重要な役割を果たしています。変異は網膜色素変性、視力喪失、眼振などの特徴的な症状につながります。遺伝的不均一性の理解は、LCAの診断、管理、および将来の治療法の開発に向けた重要なステップです。遺伝子検査による特定の遺伝子変異の同定は、特定のサブタイプの確定診断に役立ち、遺伝カウンセリングや将来の治療選択肢に関する情報を提供することができます。
臨床的特徴
臨床的特徴
視力障害: LCAは一般的に生後数ヶ月以内に診断され、全盲または中心視の喪失を伴うことがあります。
眼底変化: 初期段階では眼底変化が見られないこともありますが、年齢とともに広範な網膜萎縮が発生し、白内障や円錐角膜などの合併症が生じる場合があります。
遺伝形式: LCAは主に常染色体劣性遺伝するとされていますが、Alstromが指摘したように、スウェーデンでの失明の10%に関与する単一の疾患としての側面もあります。これは、特定の地域や集団においてLCAの発生率が高いことを示しています。
症例の多様性
眼底の特徴: Chung and Traboulsi（2009）によると、LCAの様々な形態における眼底の特徴は多様であり、疾患の臨床的診断において重要な役割を果たします。この多様性は、LCAに関連する遺伝子の数が多いことや、それぞれの遺伝子変異が網膜の異なる機能に影響を及ぼす可能性があることを反映しています。
診断と管理
LCAの診断は、臨床的評価、家族歴、遺伝学的検査に基づいて行われます。早期診断と適切な支援は、患者とその家族にとって重要です。現在、遺伝子治療を含むLCAの治療法の研究が進行中であり、特定の遺伝子変異を持つ患者に対する治療の可能性が探求されています。
LCAは、その遺伝的複雑性と臨床的多様性により、視覚障害の分野における重要な研究対象となっています。遺伝子治療の進展により、将来的にはLCA患者の視力を改善し、生活の質を向上させる新たな治療法が開発されることが期待されています。
その他の特徴
Alstrom（1957）による研究では神経学的障害との関連は見いだされませんでしたが、これは研究対象が精神的に正常な盲児から選ばれたため、患者群の選択バイアスが原因である可能性があります。一方、Schappert-Kimmijserら（1959）、Nickel and Hoyt（1982）、およびSchuilら（1998）などの研究では、LCA患者の中に精神発達障害や神経発達遅滞を示すケースが存在することが報告されています。
さらに、Khanら（2014）の研究は、LCAの特定の遺伝子変異が神経発達遅滞と関連している可能性を示唆しています。このような発見は、LCAが単に視覚障害に限定されない多系統障害であることを強調しており、患者の診断と管理において、視覚障害だけでなく他の可能性のある臨床的特徴にも注意を払う必要があることを示しています。
これらの知見は、LCAと他の神経発達障害との間に複雑な関連があることを示唆しており、LCAの診断、治療、および患者管理において、多職種のアプローチが必要であることを強調しています。患者とその家族への包括的な支援と適切な遺伝カウンセリングが、これらの複雑な疾患を持つ患者の生活の質を向上させる鍵となります。
マッピング
ハプロタイプ解析により、この遺伝子はD17S796とD17S786の遺伝子座の間に配置されていることが示され、Camuzatらはこの遺伝子をLCA1と命名しました。この結果は、LCA1遺伝子が17p13に位置するという結論につながりました。
さらに、CamuzatらはLCA1の良い候補遺伝子として、recoverin（179618）、β-アレスチン2（107941）、網膜グアニル酸シクラーゼ（GUCY2D; 600179）、ホスファチジルイノシトール転移蛋白（600174）を挙げています。これらの遺伝子は、LCAの発症に関与する可能性があると考えられています。
Camuzatらによる1996年のフォローアップ研究では、LCA1遺伝子座をさらに絞り込み、染色体17p上のマーカーD17S938とD17S1353の間の1cM領域に位置することが示されました。これにより、LCA1遺伝子の特定に向けたさらなる研究が促進されました。
これらの研究は、LCAにおける遺伝的不均一性の理解を深め、特定の遺伝子変異が引き起こす疾患のメカニズムの解明に貢献しました。LCAの遺伝子マッピングは、将来的な治療法の開発に向けた基礎を築く重要なステップです。
遺伝
レーバー先天性黒内障（LCA）は、幼少期に発症する重度の視覚障害を特徴とする遺伝性網膜疾患です。この病気は、視力の喪失や視力の著しい低下を引き起こし、通常、生後数ヶ月以内に診断されます。LCAの遺伝的背景は複雑で、複数の遺伝子が関与していることが知られています。これらの遺伝子の変異は、網膜の光受容体細胞の機能不全を引き起こし、その結果、視覚障害が生じます。
常染色体劣性遺伝のLCA
LCAの多くのケースは、常染色体劣性遺伝によって引き起こされます。これは、罹患者が各親から変異した遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐ必要があることを意味します。この場合、罹患者の両親は、通常、疾患の徴候や症状を示さないキャリア（保因者）であり、変異した遺伝子のコピーを1つだけ持っています。キャリアの親から変異した遺伝子のコピーを受け継がない子どもは、この疾患を発症しません。
常染色体優性遺伝のLCA
一方、CRXやIMPDH1遺伝子の変異によって引き起こされるLCAの場合、この疾患は常染色体優性遺伝のパターンを示します。これは、変異した遺伝子のコピーが1つだけあれば、疾患を引き起こすのに十分であることを意味します。このタイプの遺伝では、罹患した親から変異した遺伝子のコピーを受け継いだ子どもは疾患を発症する可能性があります。また、罹患者が新しい変異（家族内での既往歴がない場合に発生する）によって疾患を発症することもあります。
このように、LCAは遺伝的多様性が非常に高い疾患であり、その遺伝的要因の特定は、診断、管理、および将来的な治療戦略の開発において重要です。遺伝カウンセリングは、罹患家族にとって貴重なリソースを提供し、遺伝的リスクの評価、疾患の理解、および家族計画に関する情報を提供します。
レーバー先天性黒内障（LCA）の遺伝パターンに関する研究は、この疾患が主に常染色体劣性遺伝であることを示しています。Riessら（1992年）の研究は、LCA1が常染色体劣性遺伝であることを確認しました。オランダでのSchappert-Kimmijserら（1959年）の調査では、227例のLCAが調査され、常染色体劣性遺伝の典型的な血統が示されました。
一方で、Sorsby and Williams（1960年）とFrancois（1968年）が報告した4つの血統では、常染色体優性遺伝が示唆されました。これは、LCAの遺伝的背景には異質性が存在し、特定のケースにおいては優性遺伝の可能性もあることを意味します。
Lambertら（1993年）による43人のLCA患者に関する研究では、すべての血統が常染色体劣性遺伝と一致する結果が得られました。この研究では、古典的分離分析を用いて分離頻度が0.24±0.07と計算され、罹患した7組の兄弟姉妹のうち6組で全身の異常についての一致が認められました。5組の兄弟姉妹は知能が正常であり、5組中4組では全身性異常が認められませんでしたが、5組目のケースでは心筋症が見られました（Russell-Eggittら、1989）。
これらの研究結果は、LCAの遺伝的背景と臨床的特徴の幅広い多様性を示しています。常染色体劣性遺伝が最も一般的な遺伝パターンであることが確認されていますが、例外的なケースも存在し、LCAの遺伝的異質性を理解する上で重要です。
頻度
LCAの患者は生後すぐに、または生後数か月以内に視覚障害の兆候を示します。これには、光に対する過敏反応（光恐怖）、極端な視覚障害、眼球の不随意運動（眼振）などが含まれることがあります。多くの場合、これらの兆候は患者が非常に限られた視覚を持つか、全く視覚を持たないことを示しています。
原因
遺伝子の役割
光受容体の発達: LCAに関連する遺伝子の一部は、光を感知する細胞である光受容体の正常な発達に必要です。これらの細胞は、視覚情報を電気信号に変換し、脳に送信する役割を持ちます。
光伝達: 他の遺伝子は、眼球に入った光が電気信号に変換されて脳に伝達される過程、すなわち光伝達プロセスに関与しています。このプロセスの障害は、視覚の損失に直接つながります。
線毛の機能: 更に、線毛の機能に関与する遺伝子もあります。線毛は、網膜の光受容体を含む多くの種類の細胞の表面から突き出ている微細な指のような突起で、視覚プロセスに不可欠です。
主要な遺伝子
CEP290: セントロソームおよび線毛の構造と機能に関与し、LCAの重要な原因遺伝子です。
CRB1: 網膜の発達と細胞間相互作用に重要な役割を持ち、LCAの発症に関与します。
GUCY2D: 視覚伝達の回復フェーズで重要な役割を果たし、LCAの一般的な原因です。
RPE65: 網膜色素上皮細胞でビタミンAの代謝に関与し、LCAに関連する変異が見られます。
LCA患者の約30％は原因不明であり、これは研究が進むにつれて変化する可能性があります。新たな遺伝子の同定、変異の特定、およびこれらの遺伝子がどのように網膜の機能に影響を与えるかの理解は、将来的な治療戦略の開発に不可欠です。現在、遺伝子治療を含むLCAの治療法の研究が進行中であり、特定の遺伝子変異を持つ患者に対する個別化医療の可能性が探求されています。
病因
網膜構造の解析では、患者全員で桿体視細胞が無傷であることが確認されましたが、小窩（網膜の中心部分で視力に大きく寄与する部位）に位置する錐体細胞には異常が観察されました。このことは、LCA1が特に錐体視細胞に影響を及ぼすことを示唆しています。
機能的表現型の解析では、患者間で錐体視力の有無に大きな差があることが明らかになりました。一部の患者では検出可能な錐体視力が保持されていたものの、他の患者では錐体視力が完全に失われていました。また、桿体視力は一部の患者で保持されており、その保持は錐体視力の有無や患者の年齢とは無関係であることがわかりました。特に、錐体視力のない患者でも、明るい周囲照明下での桿体視力は飽和せずに機能していました。
GUCY2D遺伝子の変異に関するin vitro解析では、GUCY2D遺伝子がコードするGC1タンパク質の触媒ドメインにおける主要な切断に加えて、いくつかのミスセンス変異がGC1の触媒活性やGCAPという活性化タンパク質との相互作用能力を不活性化し、これによって重度の機能喪失が生じることが示されました。この結果は、GC1タンパク質の活性低下がLCA1の発症に直接関与していることを示唆しています。
患者間で観察された桿体感受性の違いは、変異体の生化学的特性だけでは完全には説明できませんでしたが、試験管内で生化学的活性が残存しているGC1変異体は、生体内で錐体視力が部分的にでも保持されていることと関連していました。これは、GC1タンパク質の残存活性が錐体視力の保持に重要であることを示唆しています。
最終的に、著者らは、LCA1患者における錐体視力の異常の程度が、GC1活性のレベルに関連していることを示し、LCA1における遺伝子増強療法の臨床試験では、錐体機能の改善を治療の有効性を測る指標とすべきであると結論付けました。この研究は、LCA1の治療戦略を考案する際の重要な指針を提供し、錐体視力の保持または回復を目指した治療アプローチの可能性を強調しています。
分子遺伝学
主要な遺伝子と変異
GUCY2D: レーバー先天性黒内障の一般的な原因となる遺伝子であり、網膜特異的グアニル酸シクラーゼの活性に関与しています。Perraultら（1996）による研究は、GUCY2D遺伝子にミスセンス変異とフレームシフト変異が存在することを示しました。これらの変異は、網膜における光信号の変換過程を障害します。
AIPL1: Sohockiら（2000）によってIV型レーバー先天性黒内障の原因として同定された遺伝子であり、視覚サイクルに関与しています。
遺伝子変異の地理的分布と創始者効果
Haneinら（2002）の研究では、フィンランド起源のLCA家系においてGUCY2D遺伝子のホモ接合性欠失変異が同定され、創始者効果が示唆されました。この創始者変異は約3,000年前にさかのぼる可能性があります。
Yzerら（2006）のコホート研究では、GUCY2D遺伝子変異がLCAの患者群において重要な役割を果たしていることが示されました。特に、オランダやベルギー起源の家系におけるR768W変異の存在は、ヨーロッパ北西部における創始者効果を示唆しています。
疾患の表現型と治療への影響
Milamら（2003）の研究は、GUCY2D変異を有するLCA患者において、比較的遅い年齢で多数の光受容体が残存していることを示し、これは将来の治療法開発における重要な示唆を提供しています。
その他の遺伝子との関連
LCAの症例において、ALMS1、CNGA3、MYO7A、CLUAP1など他の遺伝子との関連も検討されています。これらの遺伝子は、網膜機能や構造におけるさまざまな側面に関与しており、LCAの遺伝的多様性をさらに示しています。
これらの研究は、レーバー先天性黒内障の遺伝的基盤を解明する上で重要な進歩をもたらし、特定の遺伝子変異をターゲットとした治療法の開発に向けた希望を示しています。
遺伝子型と表現型の関係
遺伝子型と表現型の相関
Haneinらによる研究は、LCAの原因となる最も一般的な遺伝子変異がGUCY2Dであり、その後にCRB1、RPE65、RPGRIP1、AIPL1、TULP1、CRXの順であることを示しています。これらの遺伝子は、網膜の光受容体細胞の機能や生存に重要な役割を果たします。遺伝子変異の種類と位置によって、患者が示す症状の重症度や特徴が異なることが観察されました。
患者は主に二つのグループに分類され、一方は先天性または非常に早期に発症する錐体-杆体ジストロフィーを持つ伝統的なLCA定義に合致するもので、もう一方は重症でありながら進行性の杆体-杆体ジストロフィーを示すものでした。この分類は、LCAが一群の疾患であることを示しており、遺伝子変異によって異なる病態が引き起こされる可能性があることを示唆しています。
決定フローチャートの作成
Haneinらによって作成された決定フローチャートは、新患者の遺伝子型を決定する際の指針となり、最も正確な臨床病歴が入手可能であれば、診断の精度を高めることができます。このフローチャートは、臨床医がLCA患者の遺伝的診断にアプローチする際の有用なツールとなり得ます。
結論
これらの研究は、LCAに関連する遺伝子変異がどのようにして多様な臨床的表現型を引き起こすか、そしてこれらの変異がどのように診断や治療戦略に影響を与えるかについての理解を深めます。これらの知見は、LCAの患者とその家族に対する遺伝カウンセリングや管理において、非常に重要な情報を提供します。また、将来的な治療法の開発に向けた研究にも役立つでしょう。
修飾遺伝子
修飾遺伝子は、ある遺伝疾患の表現型に影響を与える追加の遺伝子変異を指します。Zernantらによる2005年の研究では、Leber先天性黒内障（LCA）および早期発症網膜色素変性症（RP）に関連する遺伝子のマイクロアレイ疾患チップを用いて298人のLCA患者を評価しました。この研究では、既知の変異を持つ患者の遺伝的変異を99%以上の有効性で判定し、新規患者の約3分の1に少なくとも1つの疾患関連対立遺伝子を同定しました。さらに、複数の変異が見つかった患者群では、異なる遺伝子による潜在的な修飾作用が示唆されました。特に、いくつかの家系で3番目の対立遺伝子が重篤な疾患表現型と関連していることが発見され、これは修飾遺伝子の存在を支持する証拠として提示されました。
Khannaらの2009年の研究では、RPGRIP1L遺伝子の変異がLCAを含む繊毛病患者における網膜変性の修飾因子である可能性を示しました。この変異は、疾患の表現型に影響を及ぼす可能性があることから、特定の患者における疾患の重症度や進行速度の違いを説明するのに役立ちます。
これらの研究は、LCAやRPのような遺伝性網膜疾患の複雑性を解明する上で重要な一歩を示しています。特に、複数の遺伝子変異が相互作用して疾患の表現型に影響を与えることがあり、これにより患者ごとの症状の差異が生じる可能性があります。修飾遺伝子の同定は、個々の患者に最も効果的な治療戦略を開発するための遺伝子診断の精度を高めることに貢献する可能性があります。また、これらの知見は、将来の研究や治療法の開発に向けた新たな方向性を提供します。
集団遺伝学
LCAは遺伝性網膜症全体の5％以上を占めるとされ、視覚障害を持つ子供が通う特別支援学校の生徒のうち、約20％がLCAによる視覚障害を有していると報告されています。この比率は、LCAが小児期の重度の視覚障害の主要な原因の一つであることを示しています。視覚障害に特化した教育機関において、このように高い割合でLCAが観察されることは、この疾患が子供たちの学習能力と日常生活に与える影響の大きさを浮き彫りにしています。
Chung and Traboulsi（2009）による要約では、LCAの集団遺伝学に関するこれらの情報が提供され、特定の地域や集団におけるLCAの発症率や影響の範囲を理解する上で重要な洞察を与えています。
命名法
疾患の別名
LCA
RETINAL BLINDNESS, CONGENITAL; CRB
Amaurosis, Leber congenital
Congenital amaurosis of retinal origin
Congenital retinal blindness
Dysgenesis neuroepithelialis retinae
Hereditary epithelial dysplasia of retina
Hereditary retinal aplasia
Heredoretinopathia congenitalis
Leber abiotrophy
Leber congenital tapetoretinal degeneration
Leber’s amaurosis
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
