疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
BUPHTHALMOS
Glaucoma 3A, primary open angle, congenital, juvenile, or adult onset 先天性原発性開放隅角緑内障3A、若年性、成人発症 231300 AR 3
原発性先天性緑内障3A（GLC3A）は、染色体2p22に位置するチトクロームP4501B1遺伝子（CYP1B1；601771）におけるホモ接合体変異や複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされるとされる病型です。このため、GLC3Aの記述には番号記号（#）が使われています。CYP1B1遺伝子の変異は、若年性や成人発症の原発性開放隅角緑内障（POAG）の原因となることもあります。POAGの遺伝的多様性や一般的な表現型については、別の項目で詳しく説明しています。
さらに、ミオシリン遺伝子（MYOC；601652）の変異が二遺伝子遺伝を通じて緑内障の表現型に寄与している可能性があります。これは、緑内障の発症に複数の遺伝子が関与していることを示唆しており、病気の理解を深め、より効果的な治療法や診断法の開発につながる可能性があります。
緑内障は、視神経が徐々に損傷し、最終的に失明に至る可能性がある眼の病気です。主に、側方視野が狭くなることが特徴で、目の充血、涙の過剰分泌、光への過敏性などの症状が現れることがあります。40歳未満で発症する場合は「早期発症緑内障」と称されます。
この疾患の多くの場合、眼内圧の上昇が視神経に損害を与える原因となります。眼内圧は、眼内への液体流入と流出のバランスによって決まります。
緑内障は一般的に高齢者に見られ、発症リスクは高血圧や糖尿病などの健康状態や家族歴によっても影響を受けます。早期発症緑内障では、リスク要因は主に遺伝的なものです。
眼球内の液体流出を妨げる構造的異常によって眼内圧が上昇することがあり、これらの異常は生まれつき存在することもあり、通常は生後1年以内に明らかになります。これらの異常は、身体の複数のシステムに影響を及ぼす症候群、つまり遺伝性疾患の一部である可能性があります。3歳以前にこれらの異常以外の原因で緑内障が発症した場合、それは「原発性先天性緑内障」と呼ばれます。
成人に最も一般的な緑内障の形態は原発開放隅角緑内障であり、これが小児期や成人初期に発症する場合、「若年性開放隅角緑内障」と称されます。
CYP1B1遺伝子の140以上のバリアントが早期緑内障の原因であることが確認されています。この疾患では、40歳以前に眼圧が上昇し、この高い圧力が眼と脳をつなぐ視神経に損傷を与えることが特徴です。特に、3歳以前に緑内障を発症する人々（原発性先天性緑内障とも呼ばれる）の約20%から40%がCYP1B1遺伝子のバリアントを持っています。これらのバリアントにより、CYP1B1酵素が不安定になったり、正常とは異なる形をとったりすることがあります。
CYP1B1酵素の変異が緑内障の徴候や症状をどのように引き起こすのかはまだ完全には理解されていませんが、最近の研究では、この酵素の欠陥が眼内の余分な液体を排出する役割を持つ海綿状網膜（網目状の管）の早期発達を妨げる可能性があると示唆されています。この海綿状網膜の機能不全は、眼内の液体が適切に排出されないことにより眼圧が上昇し、結果として視神経が損傷を受け、緑内障が発症する可能性があります。
この発見は、緑内障の予防や治療に向けた新たなアプローチの開発につながるかもしれません。CYP1B1遺伝子のバリアントを特定し、その機能不全がどのように眼の健康に影響を与えるかを理解することで、疾患の早期発見やリスクが高い個人の特定、さらにはターゲットとなる治療法の開発が可能になることが期待されます。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
マッピング
Plasilovaら（1998年）は、スロバキアのジプシー（Rom）家系7家族の18人の先天性緑内障患者を対象に連鎖解析を行い、2p21のGLC3A遺伝子座への連鎖を示しました。
一方、Bejjaniら（1998年）は、サウジアラビアの原発性先天性緑内障を有する3つの主要血族家系で2p21への緊密な連鎖を発見しました。サウジアラビアのPCG25家系では、この領域の多型マーカーに対する有意な連鎖と不完全浸透性が確認されましたが、遺伝的不均一性の証拠は見られませんでした。この25家族に関する多型マーカーD2S177を使用した組換え率0.021での最大2点ロッドスコアは15.76でした。
遺伝
Bonaitiら（1978年）は、彼らが調査した先天性緑内障のケースの約30%が常染色体劣性遺伝であると結論付けています。Gencikら（1980年）によるチェコスロバキアのジプシー家族の調査では、先天性緑内障は常染色体劣性遺伝で、完全貫入を示していました。彼らはまた、非ジプシー家系も調査し、患者の約26.6%が片側のみで発症し、病気の進行が通常よりも遅く、症状が軽度であることを発見しました。
緑内障の遺伝的な側面は複雑であり、病因的な不均一性が存在することが多くの研究によって示されています。特に、精神発達障害と腎アンモニウム産生低下を伴う先天性緑内障症候群（Lowe症候群）はX連鎖劣性障害として知られています。これらの発見は、緑内障の診断と治療において、患者の遺伝的背景を考慮することの重要性を強調しています。緑内障のリスクがある家族では、遺伝カウンセリングや遺伝子検査が有用なツールとなり得ます。
頻度
原因
研究者たちは、ミオシリンが眼球内で他のタンパク質と共に細胞外マトリックスの一部として機能していると考えています。細胞外マトリックスは、細胞間の空間に存在する複雑な構造で、細胞に構造的支持を提供します。バリアントによってミオシリンの構造が変化し、細胞外マトリックスに組み込まれなくなる可能性があります。この変化により、欠陥のあるミオシリンが細胞内に留まり、細胞を損傷することがあります。結果として、眼球からの液体の流れが阻害され、眼圧が上昇し、緑内障の早期徴候や症状が現れる可能性があります。
一方、原発性先天性緑内障患者の20％から40％ではCYP1B1遺伝子のバリアントが確認され、若年性開放隅角緑内障の一部の患者にも見られます。CYP1B1遺伝子は、チトクロームP450タンパク質を産生する遺伝子で、このタンパク質もミオシリンと同様に眼球内の特定構造に存在します。
CYP1B1タンパク質の欠損がどのように緑内障を引き起こすかはまだ完全には理解されていませんが、最近の研究によれば、CYP1B1の欠損が眼内の液体の分泌を調節する海綿網の早期発達を妨げる可能性があることが示唆されています。
これらの知見は、早期緑内障における遺伝的要因の重要性を示しており、MYOCやCYP1B1のバリアントに加え、他の未知の遺伝子バリアントも緑内障の発症に関与している可能性があることを示唆しています。
診断
治療・臨床管理
分子遺伝学
原発性先天性緑内障3A
原発性先天性緑内障3Aに関する分子遺伝学的研究では、Stoilovら（1997年）がGLC3A遺伝子の欠陥が存在する臨界領域を特定するために、GLC3Aに連鎖する多型マーカー、YACスクリーニング、STSとESTの公開データおよび新たに作成したデータを用いた放射線ハイブリッドマッピングを実施しました。5つの候補遺伝子の中で1つは臨界領域外に配置され、残りの3つはコード配列の変異があるかどうかスクリーニングされました。この結果、ヒトのチトクロームP4501B1遺伝子に3つの異なる切断変異が同定されました。
Bejjaniら（1998年）は、染色体2p21にマッピングされた原発性先天性緑内障を持つサウジアラビアの25家族で、CYP1B1遺伝子のコードエクソンの塩基配列を決定し、24家族で3つのミスセンス変異のホモ接合性または複合ヘテロ接合性が表現型と分離したことを同定しました。追加の臨床的および分子学的データから、この集団ではPCGの発現が多様であることが示され、遺伝的および環境的要因がCYP1B1突然変異の影響を修飾することが示唆されました。
Bejjaniら（2000年）は、不完全浸透性を示すCYP1B1突然変異をさらに調査し、異なる変異がサウジアラビアのPCG患者の一部で同定されました。これらの変異は、PCGの表現に影響を与える可能性がある他の修飾遺伝子座の存在を示唆しています。
モロッコでは、Belmoudenら（2002年）が原発性先天緑内障患者32人を調査し、CYP1B1遺伝子に2つの変異を同定しました。これらの変異の一つは創始者効果が強く示唆されました。
スペイン人患者で、Lopez-Garridoら（2009年）はCYP1B1遺伝子の変異をホモ接合で同定しましたが、この変異は罹患していない父親でもヘテロ接合状態で保有されていました。
Azmanovら（2011年）は、PCGを発症したロマ／ジプシーの発端者において、CYP1B1とLTBP2遺伝子の変異を調査しました。その結果、CYP1B1における異なる変異が大多数の患者で同定され、LTBP2の特定の変異は臨床的表現型がより重篤であることと関連していました。この研究からは、CYP1B1とLTBP2の変異が組み合わさった患者においても、二遺伝子遺伝の可能性は低いとされました。これらの研究は、原発性先天性緑内障の分子遺伝学的な理解を深める上で重要な貢献をしています。
若年性および成人型原発開放隅角緑内障
Melkiら（2004年）の研究では、フランス人の家族内でCYP1B1遺伝子の複合ヘテロ接合体（G232RとE387K）を持つ4姉妹が報告されました。このうち2人は原発性先天性緑内障を、他の2人は成人発症の原発性開放隅角緑内障を発症していました。同じ研究において、別の白人家族では、13歳で若年発症の原発性開放隅角緑内障を発症した発端者とその兄に、CYP1B1遺伝子の1bp欠失とasn423からtyrへの置換の複合ヘテロ接合が見られました。この家族の母親はN423Y変異を持っていましたが、49歳の時点で緑内障の症状はありませんでした。
成人の原発性開放隅角緑内障患者2人についての研究では、CYP1B1遺伝子のY81N変異が同定され、この変異を持つ2人の息子がそれぞれ39歳と44歳で原発性開放隅角緑内障を発症しました。
Pasuttoら（2010年）の研究では、ドイツのPOAG患者399人と対照群376人におけるCYP1B1遺伝子の全コード領域の塩基配列を解析しました。この研究では、11の既報告のアミノ酸置換がCYP1B1遺伝子で同定され、そのうち2つ（P52LとR368H）は酵素活性の著しい低下が示され、機能喪失型変異としての役割が確認されました。この研究により、POAG患者におけるCYP1B1変異が対照群と比較して有意に多いことが示され、これらの変異はPOAGの危険因子と考えられることが結論付けられました。
Gongら（2015年）は、POAGを持つ漢民族患者416人と対照群657人におけるCYP1B1遺伝子の変異をスクリーニングし、25人の患者で13のヘテロ接合ミスセンス変異を同定しました。このうち9つは以前にPCGやPOAG患者で同定されたものであり、4つは新規変異でした。
これらの研究は、CYP1B1遺伝子の変異が若年性および成人型原発開放隅角緑内障の発症に関連していることを示唆しています。特に、複合ヘテロ接合変異や特定の変異が特定の家族内で異なる緑内障の型を引き起こすことがあり、これらの変異が緑内障の発症における危険因子として機能する可能性があります。
二遺伝子性遺伝
二遺伝子性遺伝は、2つの異なる遺伝子の変異が疾患の発症に共同で関与する遺伝的機構です。生後4ヵ月以前に発症する原発性先天性緑内障の患者に関する研究で、Kaurら（2005年）は、CYP1B1遺伝子とMYOC遺伝子のそれぞれで1つずつ、合計2つの変異を同定しました。この研究では、患者の両親がそれぞれ異なる変異に対してヘテロ接合体であることが明らかにされました。
CYP1B1遺伝子は、原発性先天性緑内障の発症に関与することが以前から知られていましたが、MYOC遺伝子がこの病気にどのように関与するかは完全には理解されていませんでした。Kaurらの研究により、MYOC遺伝子が原発性先天性緑内障の発症において、他の遺伝子と二遺伝子性相互作用を介して関与している可能性が示唆されました。これは、病気が発症するためには、これら2つの遺伝子の変異が共に必要であることを意味しています。
この発見は、原発性先天性緑内障のより複雑な遺伝的背景を示しており、治療や診断のアプローチに新たな視点を提供しています。二遺伝子性遺伝の理解は、特定の遺伝子変異を持つ個体が病気を発症するリスクを評価する際に重要であり、将来的にはより個別化された治療戦略の開発につながる可能性があります。
確認待ちの関連
GPATCH3遺伝子とANGPT1遺伝子の変異が原発性先天性緑内障（PCG）と関連している可能性についての研究があります。これらの遺伝子変異がPCGの発症にどのように関わっているのかを理解するための詳細な情報は、それぞれ617486.0001と601667.0001の番号で参照されています。
GPATCH3遺伝子に関する研究では、この遺伝子の変異がPCGとどのように関連しているかを探る試みが行われています。ANGPT1遺伝子についても、この遺伝子の変異がPCGの発症メカニズムにどのように関与しているかについての検討が進められています。これらの遺伝子は、眼の発達や維持に関わる重要な遺伝子であり、その変異が緑内障のリスクを高める可能性があることが示唆されています。
これらの研究は、原発性先天性緑内障の遺伝的背景をより深く理解するための重要な一歩であり、将来的には新たな治療法や診断法の開発に繋がる可能性があります。遺伝子変異と疾患との関連を明らかにすることは、個別化医療の実現にも貢献するでしょう。
集団遺伝学
オーストラリア人患者37人を対象にしたDimasiらの2007年の研究では、10種類のCYP1B1変異が8人（21.6％）に同定されました。これは、地理的な位置や民族的背景によって、PCGに関連する特定の遺伝子変異の出現率が異なる可能性を示唆しています。
特に興味深いのは、スロバキアのロム（ジプシー）集団における研究です。Plasilovaらによる1999年の研究では、スロバキア・ロム系26家系43人の患者全員においてCYP1B1遺伝子のE387K変異が同定され、これは単一の祖先変異イベントに由来する可能性が高いことが示唆されました。一方、Sivadoraiらによる2008年のブルガリアのロム集団を対象とした研究では、21人の患者から5つの異なるCYP1B1変異が検出され、E387K変異は比較的少数にしか見られませんでした。これは、ジプシー集団内でも原発性先天性緑内障の遺伝的背景が多様であることを示し、E387K変異だけでなく他の変異にも焦点を当てる必要があると結論付けられました。
これらの研究は、原発性先天性緑内障の診断や治療において、患者の遺伝的・地理的背景を考慮することの重要性を強調しています。
動物モデル
疾患の別名
BUPHTHALMOS
GLAUCOMA, PRIMARY OPEN ANGLE, ADULT-ONSET, INCLUDED
GLAUCOMA, PRIMARY OPEN ANGLE, JUVENILE-ONSET, INCLUDED
先天性緑内障; Glc3
先天性緑内障
原発性開放隅角緑内障、成人発症、含む
原発性開放隅角緑内障、若年発症、含む
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
