疾患概要
発症と症状:
初回の発作は通常、患者が10～20歳代の若年期に起こります。
発作は激しいかゆみ（そう痒症）から始まり、数週間後には皮膚や白目の黄疸（黄色くなる）が見られます。
その他の症状には、倦怠感、いらいら、吐き気、嘔吐、食欲不振などが含まれます。
胆汁うっ滞のエピソードは数週間から数ヶ月続く可能性があり、エピソード間の無症候期間は数週間から数年に及ぶことがあります。
脂肪の吸収と体重減少:
脂肪の吸収が低下するため、便中に脂肪が過剰になります（steatorrhea）。
食欲が減少し、体重が減少することが一般的です。
遺伝的分類:
BRICは遺伝的原因により、BRIC1とBRIC2の2つの型に分類されますが、両型とも徴候や症状は同様です。
良性という分類:
胆汁うっ滞のエピソードが永続的な肝損傷を引き起こさないため、この病態は「良性」とされます。
しかし、BRICのエピソードは進行性家族性肝内胆汁うっ滞（PFIC）として知られるより重篤な状態に発展する可能性があります。
BRICとPFICの関連:
BRICとPFICは、重症度の異なる肝内胆汁うっ滞性疾患のスペクトラムの一部と考えられることがあります。
BRICの診断と管理は、患者の生活の質を向上させ、PFICなどのより重篤な状態への進行を予防するために重要です。患者は肝臓専門医による定期的なフォローアップと対症療法を受けることが推奨されます。
良性再発性肝内胆汁うっ滞症（BRIC）は1959年に初めて報告され、間欠的な胆汁うっ滞のエピソードを特徴とします。発症年齢は幅広く、発作の頻度も様々です。発作時には高ビリルビン血症、倦怠感、食欲不振、かゆみ、体重減少、吸収不良などの症状が見られます。臨床検査では肝細胞の重篤な傷害はなく、胆汁うっ滞の生化学的証拠が認められます。発作は数週間から数ヶ月続き、その後は正常に戻ります。BRICは年齢と共に症状が軽減する傾向があります。
BRICは妊娠による肝内胆汁うっ滞や経口避妊薬の使用と関連していると考えられてきました。家族研究では劣性遺伝パターンが示唆されており、ATP8B1（FIC I）とABCB11（BSEP）遺伝子の変異もBRICと関連していることが判明しています。特に、ABCB11（BSEP遺伝子）の変異はBRICと関連しており、異なる変異が異なるBRICの亜型を形成しています。ATP8B1およびABCB11の変異によるBRICは、それぞれBRIC-1およびBRIC-2として分類され、これらの亜型には臨床的な違いがあることが示唆されています。ATP8B1遺伝子変異によるBRICでは膵炎が見られることがあるが、ABCB11遺伝子変異によるBRIC患者には見られないとされています。また、胆石症はABCB11の変異を持つ患者で報告されていますが、ATP8B1の変異を持つ患者では見られません。
この症状の間の肝組織の変化は、線維化を伴わない非炎症性肝内胆汁うっ滞であり、寛解期には肝組織は正常に戻ります。BRICは比較的良性の疾患とされていますが、遺伝的背景や亜型によって異なる臨床的特徴があります。
本文と解説の要約は以下の通りです。
本文
良性再発性肝内胆汁うっ滞症-1 (BRIC1):
染色体18qに位置するATP8B1遺伝子（602397）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により発症。
ヘテロ接合体変異を持つ患者も存在。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-1 (PFIC1；211600) と妊娠性肝内胆汁うっ滞症-1 (ICP1；147480):
これらはBRIC1と対立遺伝子疾患。
解説
良性再発性肝内胆汁うっ滞症の特徴:
肝外胆管閉塞を伴わない間欠的な胆汁うっ滞エピソード。
最初に血清胆汁酸が上昇し、その後に胆汁うっ滞性黄疸が現れる。
症状は一般に数週間から数ヶ月で自然に消失。
疾患の呼称に関する議論:
Tygstrupらは、この疾患を「良性」と呼ぶのは誤用であると指摘。
彼らは「再発性家族性肝内胆汁うっ滞症」という用語を提案。
遺伝的不均一性:
染色体2q24に位置するABCB11遺伝子（603201）の変異が原因のBRIC2（605479）も存在。
この要約は、BRIC1の遺伝的基盤と特徴、および関連する疾患の分類と遺伝的多様性についての理解を深めます。また、この疾患の呼称に関しては、専門家の間で意見の相違があることを示しています。
臨床症状・特徴
良性反復性肝内胆汁うっ滞症1 BRIC1
このテキストは、良性再発性肝内胆汁うっ滞症（BRIC）に関するさまざまな症例報告を要約しています。それぞれの報告は、BRICの臨床的特徴や遺伝的側面についての洞察を提供しています。
SummerskillとWalshe (1959): 血縁関係のない2人の患者について報告。これらの患者は再発性の胆汁うっ滞性黄疸、かゆみ、肝腫大を示した。1人は胆汁性肝硬変の可能性があった。
Kuhn (1963): 10代の兄弟で再発性の黄疸とかゆみ、肝腫大が見られた症例を報告。1人は胆汁性肝硬変への進行が疑われた。
Tygstrup (1960): フェロー諸島の小さな村に住む15歳の遠縁の少年2人の症例を報告。生後2年で発症し、肝生検と直接胆管造影で胆汁うっ滞が証明された。
TygstrupとJensen (1969): 同じ地域の5人の若い男性での間欠性肝内胆汁うっ滞を報告。発症は掻痒と黄疸の再発が特徴で、発作の間の期間には臨床的および生化学的に胆汁うっ滞の徴候は見られなかった。
Tygstrupら (1999): 最初の報告から30年後、フェロー諸島の5人の患者の追跡調査を行い、慢性肝疾患への進行はみられなかった。胆汁うっ滞のエピソードは年齢とともに減少する傾向があった。
MinukとShaffer (1987): 重度のかゆみに続いて黄疸を発症した男性を調査。その後8年間で5回の発作があり、それぞれ3〜4ヶ月続いた。兄弟も同様の症状を経験した。
De Koningら (1995): Houwenら (1994) によって報告されたBRICの大血統の血統と臨床情報を提供。血縁関係にある両親を持つ3兄妹の4人の患者が報告され、生後2ヵ月から8ヵ月でそう痒症と黄疸を発症。胆汁うっ滞性黄疸は6～9ヶ月後に消失したが、その後再発した。BRIC遺伝子の保因者は症状を示さなかった。
これらの報告は、BRICの臨床的、遺伝的多様性と、個々の症例における症状の変動を示しています。また、一部の症例では慢性肝疾患への進行が疑われるものの、多くの症例では長期的な慢性疾患への進行は見られないことが示されています。
Nagasakaらの2004年の研究によると、ATP8B1遺伝子に変異を持つ非血縁の2人の患者（PFIC1とBRIC1の患者）が報告されています。この研究は、これらの患者に見られた特定の臨床的特徴に焦点を当てています。
●報告された主な特徴
低身長: 両方の患者において低身長が認められました。
骨密度の低下: 骨密度が低下している状態が両患者で観察されました。
副甲状腺ホルモン（PTH）に対する抵抗性: 両患者はPTHに対する抵抗性を示し、これがエピソード性の低カルシウム血症の原因となっていました。
●生化学的分析
血清総ビリルビン値の上昇に伴って、カルシウム値が低下し、リン値が上昇するというパターンが両患者で観察されました。
これらの所見は、臨床的にはPTH注射に対するサイクリックAMP（cAMP）の反応が正常である、偽性副甲状腺機能低下症II型に相当します。
この報告は、ATP8B1遺伝子変異に関連するPFIC1およびBRIC1の患者において、従来はあまり注目されていなかった代謝異常や内分泌系の問題が存在することを示しています。これは、これらの疾患の管理や治療において重要な情報となる可能性があります。特に、副甲状腺機能に関連する問題は、患者の健康管理において特別な注意が必要であることを示唆しています。
良性反復性肝内胆汁うっ滞症2 BRIC2
Van Milら(2004)による報告では、遺伝子解析で確認された8家系11人のBRIC2患者の臨床的特徴が示されています。これらの患者は常染色体劣性遺伝を持ち、発症年齢は2ヵ月から24歳でした。最も一般的な症状は肝脾腫と胆石症です。肝生検では通常、線維化を伴わない胆汁うっ滞が見られましたが、一部の患者には軽度の線維化が認められました。また、胆汁うっ滞は肝細胞の腫脹や変性を伴うこともありました。血清中の胆汁酸はエピソード中に増加しました。3家系の患者は後に永久的な胆汁うっ滞を発症しました。誘発因子にはウイルス感染や妊娠が含まれていました。
Noeら(2005)の研究では、16歳の少年が数年にわたり間欠的なそう痒と脂肪胆汁尿のエピソードを示したケースが報告されています。この少年の胆汁うっ滞性エピソードは、感染症や特定の薬剤の摂取によって引き起こされたとされています。臨床検査で、血清アルカリホスファターゼとビリルビンの上昇が確認され、γ-GGTは正常でした。肝生検では、門脈線維化を伴わない軽度の肝細胞性胆汁うっ滞と管状胆汁うっ滞が見られました。免疫組織化学的検査では、肝細胞の管状膜にBSEP蛋白の発現が確認されました。
遺伝
一方で、BRIC患者の中には家族歴がないケースもあります。これらの症例は、ATP8B1またはABCB11遺伝子に起こる突然変異によって引き起こされることがありますが、これらの変異は受胎後に体内の細胞で生じ、その結果としてBRICが発症します。これらの変異は遺伝的なものではなく、後天的に発生するため、親から子へと遺伝することはありません。
頻度
PFICの全世界的な有病率は約5万人から10万人に1人と推定されており、これは肝臓の遺伝的疾患の中でも比較的まれな状態です。BRICはこの数よりもさらに少ないと考えられていますが、具体的な数値は確立されていません。
原因
ATP8B1遺伝子は、肝細胞の膜における脂質の分布を制御するタンパク質の生成を指示します。この機能は胆汁酸の適切なバランス維持に関わり、胆汁酸ホメオスタシスと呼ばれるプロセスは肝細胞の正常な機能と胆汁の正常な分泌に不可欠です。ATP8B1遺伝子の変異は肝細胞内に胆汁酸が蓄積し、BRIC1の徴候や症状につながる可能性があります。
一方、ABCB11遺伝子は胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）と呼ばれるタンパク質の生成を指示します。BSEPは肝臓に存在し、胆汁酸塩を肝細胞から運び出す役割を担います。ABCB11遺伝子の変異はBSEPの機能低下につながり、胆汁酸塩分泌の低下を引き起こし、BRIC2の特徴が現れます。
BRICの発症を引き起こす具体的な因子はまだ明らかにされていません。また、一部のBRIC患者はATP8B1やABCB11遺伝子に変異を持たないため、これらのケースでは病態の原因が不明です。
治療・臨床管理
治療方法の概要
肝移植:
そう痒症が非常に重症化する場合、患者は肝移植を希望することがあります。
しかし、BRICはエピソード性かつ非進行性であるため、一般的には肝移植は考慮されません。
経鼻胆道ドレナージ:
短期間の経鼻胆道ドレナージがBRIC患者のそう痒症を改善したケースが報告されています。
これは血清胆汁酸塩濃度の正常化による可能性があります。
分子吸収体リサイクルシステム（MARS）による体外アルブミン透析:
二次性腎障害を持つ34歳の男性患者において、MARSを用いた後、胆汁うっ滞エピソードが速やかに消失したケースが報告されています。
コレスチミド（陰イオン交換樹脂）:
コレスチミドの投与により、腸での胆汁酸の吸収を阻害し、1人の患者で胆汁酸エピソードが急速に寛解したケースがあります。
結論
これらの治療方法は、BRICの症状を緩和するための対症療法として試みられていますが、病態そのものを根治するものではありません。BRICの治療においては、症状の管理と患者の生活の質の向上が主な目標となります。また、これらの治療法は個々の患者の状態に応じて異なる効果を示すため、医師の判断に基づいて慎重に選択される必要があります。
分子遺伝学
良性反復性肝内胆汁うっ滞症1 BRIC1
このテキストでは、良性再発性肝内胆汁うっ滞症-1（BRIC1）患者におけるATP8B1遺伝子の変異に関する重要な発見を報告しています。
●Bullら（1998年）の発見
BullらはBRIC1患者においてATP8B1遺伝子の特定の変異を同定しました。
これらの変異は主にホモ接合体や複合ヘテロ接合体の形で存在しましたが、ヘテロ接合体のみの変異も存在しました。
この発見により、BRIC1の遺伝的背景に関する理解が深まりました。
●Tygstrupら（1999年）の発見
Tygstrupは1960年にフェロー諸島のBRIC患者を最初に報告しました。
1999年には、Tygstrupらはこの地域のBRIC患者においてATP8B1遺伝子の創始者変異（I661T; 602397.0006）を同定しました。
この創始者変異の発見は、特定の地域や集団におけるBRICの発生と遺伝的特性に関する貴重な情報を提供します。
これらの研究は、BRIC1の遺伝的基盤を明らかにする上で重要であり、遺伝子変異の特定が患者の診断と管理にどのように役立つかを示しています。特に、創始者変異の同定は、特定の集団における遺伝的リスクの評価や予防戦略の策定に有用な情報を提供します。
良性反復性肝内胆汁うっ滞症2 BRIC2
Van Milら(2004)の研究では、BRIC2患者11人（8家系）にABCB11遺伝子の8種類の変異が同定されました。この研究において、7人の患者はABCB11遺伝子の変異に関してホモ接合体であり、3人の患者は複合ヘテロ接合体でした。さらに、1人の患者はヘテロ接合体のみの変異を持っていました。この遺伝子は、例えば、603201.0002として記載されています。
Noeら(2005)による別の研究では、16歳のBRIC2患者である男児において、ABCB11遺伝子の2つの変異（603201.0002および603201.0006）の複合ヘテロ接合体が同定されました。この患者の罹患していない両親は、それぞれ1つの変異に関してヘテロ接合体でした。さらに、in vitroでの機能発現研究によって、これらの変異タンパク質は残存活性を保持していることが示されました。この発見は、遺伝的変異と疾患の発現に関する理解を深めるのに役立ちます。
疾患の別名
ATP8B1-related intrahepatic cholestasis
BRIC
Low gamma-GT familial intrahepatic cholestasis
Recurrent familial intrahepatic cholestasis
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
