疾患概要
アッシャー症候群IB型（USH1B）は、染色体11q13に位置するMYO7A遺伝子（276903）のホモ接合体変異や複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。このため、この状態には数字記号（#）が使用されています。この遺伝的変異は、聴覚と視覚の障害を特徴とするアッシャー症候群の一形態を引き起こし、遺伝子診断や遺伝カウンセリングにおいて重要な情報となります。
アッシャー症候群は、聴覚障害、視覚障害、および場合によっては前庭機能障害を特徴とする遺伝性疾患です。この症候群は複数のタイプに分類され、それぞれが異なる臨床的特徴を持っています。
●アッシャー症候群I型
先天性の重度聴覚障害：生まれながらにして存在し、意味不明な発語を伴います。
早期の網膜色素変性症：生後最初の10年以内に明らかになり、夜盲症から始まり、時間とともに進行します。
恒常的な前庭機能障害：バランスを維持するのが困難で、歩行開始が遅れることがあります。
●アッシャー症候群II型
軽度から中等度の聴覚障害：生まれつきまたは幼少期に発症しますが、I型ほど重度ではありません。
前庭機能は正常：バランスを維持する能力に影響はありません。
●アッシャー症候群III型
進行性の聴覚障害：生まれつきの聴覚障害がない場合でも、時間とともに聴力が低下します。
前庭機能の障害：前庭機能に障害がある場合とない場合があります。
●アッシャー症候群IV型
遅発性の中等度から高度の感音難聴：聴覚障害は生まれつきではなく、後天的に発症します。
網膜色素変性症：進行性であり、視覚障害を引き起こします。
前庭機能障害はない：バランスを維持する能力には影響しません。
各タイプのアッシャー症候群は特定の遺伝子変異に関連しており、遺伝的検査によって診断が補助されることがあります。アッシャー症候群の治療は、主に症状の管理と補助的な介入に焦点を当てています。これには聴覚補助、視覚補助、および場合によっては前庭リハビリテーションが含まれます。また、家族への遺伝カウンセリングが提供されることが重要です。
遺伝的不均一性
USH1Cは11p15に位置し、harmoninの変異に起因します。
USH1Dは10q21に位置し、cadherin-23 (CDH23)の変異に起因します。
USH1Fは10q22に位置し、protocadherin-15 (PCDH15)の変異に起因します。
USH1Gは17q25に位置し、SANS遺伝子の変異に起因します。
USH1EとUSH1Hはそれぞれ21q21と15q22-q23にマッピングされていますが、これらの遺伝子の詳細は特定されていません。
USH1Jは15q24に位置し、CIB2遺伝子の変異に起因します。
USH1Kは染色体10p11.21-q21.1に対応しますが、詳細は不明です。
CDH23とPCDH15の両方にヘテロ接合体変異を持つI型アッシャー症候群の個体が報告されており、これはアッシャー症候群の発症に複数の遺伝子が相互作用する可能性を示唆するダイジェニックモデル（二遺伝子遺伝モデル）を支持しています。
以前「フランス型」と呼ばれていたUSH1Aの型が実際には存在しないことが示され、MYO7A遺伝子の変異がこれらの家系の多くで見つかったとGerberら(2006)によって報告されました。これはアッシャー症候群の遺伝的不均一性と診断の複雑さを示しています。
Ahmedら(2003)によるレビューは、アッシャー症候群の分子遺伝学に関する広範な研究を提供し、3つの異なる臨床的サブタイプの基礎となる遺伝子座として少なくとも12の遺伝子座が同定されていることを示しています。これらの発見は、アッシャー症候群の診断、遺伝カウンセリング、および治療戦略の開発に重要な情報を提供します。
Gerberら(2006)による研究では、以前「フランス型」と呼ばれていたUSH1Aの型が実際には存在せず、MYO7A遺伝子の変異がこれらの家系の多くで見つかったことが示されました。これは、アッシャー症候群の遺伝的不均一性と診断における複雑さをさらに強調しています。
Ahmedら(2003)によるレビューは、アッシャー症候群の分子遺伝学の広範な研究を提供し、3つの異なる臨床的サブタイプの基礎となる遺伝子座として少なくとも12の遺伝子座が同定されていることを示しています。これらの発見は、アッシャー症候群の診断、遺伝カウンセリング、および将来の治療戦略の開発に重要な情報を提供します。
臨床的特徴
アッシャー症候群は、遺伝的背景を強調してイギリスの眼科医チャールズ・アッシャーにちなんで名付けられました。この症候群に関する最も初期の記録は、1858年のVon Graefeによるもので、彼は網膜色素変性症と聴覚障害の組み合わせを報告しました。その後、Liebreich（1861年）やHammerschlag（1907年）も同様の症状を観察し、リンデノフ（1945年）は「気が弱い」ことに伴う聴覚障害について詳細に記述しました。ラング（1959年）は、近親婚から生まれた子供たちの中でこの症候群を観察し、Hallgren（1959年）は102家族において177人の罹患者を発見し、40歳までに発症する白内障の頻度や精神障害の存在を報告しました。また、歩行障害が多くの患者に見られることを指摘しました。
フィンランドでは、Nuutila（1970年）が網膜色素変性症と先天性感覚性難聴を133人の患者に、進行性感覚性難聴を4人の患者に確認しました。これらの研究から、アッシャー症候群の遺伝的不均一性が示唆されました。Forsiusら（1971年）は、フィンランドの患者を基にアッシャー症候群には2つの異なる型があると結論付けました。1つ目は先天性難聴と重度の網膜色素変性を特徴とし、2つ目は内耳と網膜の障害が軽度の、頻度の低い型です。
Hollandら（1972年）は、ヘテロ接合体における回旋筋萎縮を確認し、Davenportら（1978年）は、報告された症例の約90%で重度の先天性難聴が見られ、思春期前に網膜色素変性症（RP）が発症することを報告しました。一方、残りの症例は出生時から中等度から重度の難聴を示し、思春期以降にRPが発症しました。Gorlinら（1979年）は、先天性難聴と早期発症のRPを持つI型、10代後半にRPが発症する中等度から重度の難聴を持つII型、思春期にRPが認められるIII型、そしてX連鎖型の可能性があるIV型という分類を要約しました。
Jay（1982年）は、ロンドンのムーアフィールズ眼科病院での経験から、571のRP家族のうち16家族がアッシャー症候群を持っていることを発見しました。Fishmanら（1983年）は、70人の患者を対象にした研究で、聴覚障害が先天性で非進行性であり、網膜色素変性症が進行性である2つの異なるアッシャー症候群タイプの存在を示唆しました。これらのタイプ間で視野欠損の進行速度や夜盲症の発症年齢、聴覚障害の重度に違いがあることが明らかにされました。
アッシャー症候群に関するこれまでの研究は、この複雑な遺伝性疾患の理解を深め、臨床的、遺伝的、および分子生物学的特徴の詳細な洞察を提供しています。以下は、様々な研究から得られた主要な知見をより詳細にまとめたものです。
疫学と診断の課題
Boughmanらの研究: ヘレン・ケラー国立盲ろう者青少年・成人センターに登録された600例の盲ろう者の中で、54％がアッシャー症候群の診断基準を満たしていましたが、実際に診断されたのは23.8％に過ぎませんでした。これは、アッシャー症候群の認識不足や診断の難しさを示しています。
GrondahlとMjoenの研究: 網膜乳頭変性症の患者89人からアッシャー症候群の18例を発見し、家族内でもアッシャー症候群が見られました。これは、特定の眼科的症状を通じてアッシャー症候群の患者を特定することの重要性を強調しています。
遺伝的および分子生物学的側面
アッシャー症候群は複数の遺伝子座の変異によって引き起こされる遺伝的異質性を持ち、USH1、USH2、およびUSH3遺伝子座が関与しています。
光受容体、聴覚有毛細胞、前庭有毛細胞の異常は、これらの細胞が共通の起源を持つこと、およびアッシャー症候群患者における広範な軸索構造の異常が示唆されています。
Hunterらの研究: アッシャー症候群患者の網膜視細胞において異常な軸糸の割合が高いことが発見されました。
Shinkawa and Nadolの研究: 蝸牛下部の外毛細胞の減少が確認され、これは聴覚障害の原因の一つと考えられます。
臨床的特徴と影響
アッシャー症候群は、聴覚、視覚、前庭機能の障害を特徴とし、その程度はタイプによって異なります。特にI型は運動機能の発達に影響を及ぼし、II型は比較的軽度で、III型は進行性の聴覚および視覚障害を特徴とします。
Schaeferらの研究: MRIによる定量的解析から、アッシャー症候群患者では脳全体の体積減少が示され、この疾患が脳の発達にも影響を及ぼす可能性が示唆されました。
Malmらの研究: 異なる遺伝子型のアッシャー症候群患者における視覚機能の表現型の異質性を確認し、錐体機能の残存や黄斑領域の機能低下などが観察されました。
これらの研究は、アッシャー症候群の診断、理解、および管理において重要な進歩を示しています。アッシャー症候群の患者とその家族に対する適切な支援と介入の提供には、疾患の全体像に対する包括的な理解が不可欠です。遺伝的カウンセリング、早期介入、および多職種によるアプローチが、患者の生活の質の向上に貢献するでしょう。
マッピング
Kimberlingら(1992): この研究では、アッシャー症候群タイプIが染色体11qの遠位、特にマーカーD11S527の近傍にマッピングされることを示しています。研究は米国、スウェーデン、アイルランド、南アフリカの27家族に基づいており、特定の地域からの家族は含まれていませんでした。
Smithら(1992): 英国のUSH1家系11家族を調査し、11qのD11S527との連鎖を確認しました。この発見は、USH1遺伝子が11qに位置するというKimberlingらの結果を補強します。また、ベスト病の遺伝子座も同じ染色体領域にマッピングされています。
Bonne-Tamirら(1994): イスラエルのサマリア人血統において、アッシャー症候群の表現型と11q上のマーカーとの連鎖を証明しました。D11S533とアッシャー遺伝子との間の完全な連鎖不平衡は、これらが非常に近接しているか、同一の遺伝子座である可能性を示唆しています。
Wagenaarら(1995): 常染色体劣性アッシャー症候群I型の患者家系を対象にした研究で、9家系のうち6家系で11q13.5との連鎖が示されましたが、3家系では連鎖が示されませんでした。この研究では、保因者における聴力異常の検出にも焦点を当てており、特定の聴力検査結果が報告されています。
これらの研究は、アッシャー症候群タイプIの遺伝的基盤を理解する上での重要な進歩を示しています。特に、染色体11qにおける特定のマーカーとの連鎖分析を通じて、病因遺伝子の特定に向けた重要な手がかりを提供しています。また、保因者の特定に用いられる臨床的検査の有用性についても言及しており、症候群の遺伝的カウンセリングや将来的な治療戦略の策定に貢献する情報を提供しています。
遺伝
研究の結果、最も一般的な遺伝的変異はMYO7A遺伝子に関連しており、参加家族の53.2％で見られました。MYO7A遺伝子はアッシャー症候群タイプ1（USH1）に関連していることが多く、このタイプは症候群の中で最も重度の聴覚障害と早期に始まる網膜色素変性を特徴とします。
この研究はアッシャー症候群の遺伝的基盤に関する重要な洞察を提供し、特定の遺伝子変異がこの疾患のさまざまな形態にどのように関連しているかを理解するのに役立ちます。また、遺伝子診断や将来の治療戦略の開発に向けた基礎となる情報を提供しています。このような研究は、遺伝カウンセリングにおいても特定の遺伝子変異のリスクを患者やその家族に伝えるための重要な情報源となります。
分子遺伝学
Zinaら(2001)は、Guilfordら(1994)によって報告されたチュニジアの大家族を再評価し、MYO7A遺伝子のミスセンス変異のホモ接合性を発見しました。この家族の患者は進行性の難聴と軽度の網膜変性を発症し、アッシャー症候群IB型と一致する特徴を有していることが示されました。
Adatoら(1997, 1999)は、ユダヤ系イエメナイト人の非血縁家族で、MYO7A遺伝子とUSH3遺伝子座の変異に基づくアッシャー症候群の異なる表現型を報告しました。特に、MYO7A遺伝子の変異はUSH1の表現型を有する兄に見られましたが、USH3の表現型を持つ兄には見られませんでした。この二遺伝性遺伝パターンは、MYO7A遺伝子とUSH3遺伝子産物との相乗的相互作用の可能性を示唆しています。
さらに、Adatoら(2002)は、同じ家族でCLRN1遺伝子の変異も同定し、アッシャー症候群の複雑な遺伝的背景を示しました。
Rouxら(2011)の4年間の追跡調査では、フランスにおけるI型アッシャー症候群患者の90%以上で病因遺伝子型が同定され、新規変異が32%を占めました。これらの発見は、アッシャー症候群の分子遺伝学に関する理解を深め、遺伝的診断とカウンセリングにおいて重要な情報を提供しています。
集団遺伝学
地域ごとの有病率の違い:
スカンジナビアでは、アッシャー症候群の有病率が3.0/100,000と報告されています（Hallgren, 1959）。
アメリカでは、有病率が4.4/100,000（Boughman et al, 1983）と推定されています。
ノルウェーでは、Grondahl（1987）によって10万人に3.6人と計算されました。
コロンビアでは、Tamayoら（1991）によって、アッシャー症候群の約70%がI型、約26%がII型、4%がIII型であることが明らかにされました。
アッシャー症候群タイプIの遺伝子:
Weilら（1995）によると、I型アッシャー症候群患者の約75%がUSH1Bに関連しています。これは、USH1B（一般的にMYO7A遺伝子変異と関連）がI型アッシャー症候群の主要な遺伝的原因であることを示しています。
遺伝的研究:
南アフリカ先住民のUSH発端者14人のうち6人（42.86%）で、Robertsら（2015）はMYO7A遺伝子のホモ接合体変異（c.6377delC）を同定しました。これらの6人全員が共通のハプロタイプを共有していることは、特定の遺伝的変異が特定の人口集団や家系内で共有されていることを示しており、集団遺伝学における創始者効果の一例と考えられます。
これらの統計と研究結果は、アッシャー症候群の分子遺伝学的基盤と、疾患の発生における人口集団の遺伝的多様性を理解する上で重要です。さらに、これらの情報は、特定の地域や集団におけるスクリーニングプログラムや治療戦略の計画に役立ちます。
歴史
初期の発見とUSH1A遺伝子座
1990年代初頭、フランスのBressuire地域を起源とするアッシャー症候群の家系に基づいて、USH1A遺伝子座が14q32に存在すると推定されました。この発見は、連鎖解析によって支持され、フランス型アッシャー症候群とも呼ばれました。
疑問と再評価
しかし、Gerberらによる2006年の研究では、USH1A遺伝子座は実際には存在しないと結論付けられました。再評価の過程で、Bressuire地域の家系におけるUSH1A遺伝子座への連鎖は除外され、代わりに11q上のUSH1B遺伝子座への連鎖が適合しました。この結果は、遺伝子座の同定における初期の推測が誤りであったことを示し、遺伝学の分野での仮説検証の重要性を強調しています。
MYO7A遺伝子の発見
同じ研究において、Bressuire家系の主要なUSH1遺伝子であるミオシンVIIA（MYO7A）の突然変異のスクリーニングが行われ、多くの家系で突然変異が同定されました。これにより、MYO7A遺伝子がIA型アッシャー症候群の主要な原因であることが確認され、USH1A遺伝子座の概念は実質的に否定されました。
遺伝的異質性の理解
この過程は、アッシャー症候群の遺伝的異質性の理解を深める上で重要であり、特定の遺伝子座だけでなく、複数の遺伝子が疾患の原因となる可能性があることを示しています。また、異なる地理的・民族的背景を持つ患者群において、異なる遺伝子座が関与する可能性があることも示唆しています。
この一連の研究と再評価は、遺伝的疾患の研究における課題を浮き彫りにし、連鎖解析や遺伝子スクリーニング技術の進歩が、疾患の原因遺伝子の同定にどのように寄与しているかを示しています。また、遺伝学の分野では、初期の発見や仮説が後の研究によって再評価され、修正されることがあり得ることを示し、科学的探求の進歩と精密さの重要性を強調しています。
疾患の別名
Graefe-Usher syndrome
Hallgren syndrome
Retinitis pigmentosa-deafness syndrome
Usher’s syndrome
●Alternative titles; symbols
US1
RETINITIS PIGMENTOSA AND CONGENITAL DEAFNESS
●Other entities represented in this entry:
USHER SYNDROME, TYPE IB, INCLUDED; USH1B, INCLUDED
USHER SYNDROME, TYPE IA, FORMERLY, INCLUDED; USH1A, FORMERLY, INCLUDED
USHER SYNDROME, TYPE I, FRENCH VARIETY, FORMERLY, INCLUDED
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
