一過性新生児糖尿病　Transient Neonatal Diabetes Mellitus

一過性新生児糖尿病-1（TNDM1）は、染色体6q24にあるインプリンティング遺伝子座の父方対立遺伝子の過剰発現によって引き起こされる、比較的まれな遺伝性疾患です。この疾患は、一過性新生児糖尿病（TND）の主要な原因の一つとされています。TNDM1の一部の症例は、染色体6p22のZFP57遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により発症し、6q24のインプリンティング遺伝子座のメチル化状態に影響を及ぼすことが知られています。

TNDM1の原因

一過性新生児糖尿病の主な原因は、染色体6q24のインプリンティング遺伝子の異常発現です。
症例の約20％では、PLAGL1遺伝子のインプリンティングプロモーター異常が関連しています。
6q24のメチル化低下を示す個体の50％以上は、ゲノム全体の他のインプリンティング遺伝子座でもモザイク状のDNAメチル化低下を示し、これにより様々な臨床的特徴が発現する可能性があります。

一過性新生児糖尿病-1（TNDM1）は、主に染色体6q22-q23のインプリンティングされた父性発現遺伝子に関連する病態です。この疾患は、子宮内発育遅延と生後6週以内に重度の発育不全、高血糖、脱水を呈する特徴があります。

臨床的特徴

Templeら（1996）の報告: TNDMは約50万人に1人の頻度で発生。通常、インスリン治療が必要で、症状は生後6ヵ月以内に治癒することが多い。しかし、後年2型糖尿病に移行するリスクもあります。
Christianら（1999）の報告: 2例のNDM患者を報告。1例目は父方の片親性ディスオミーを有し、2例目は正常な両親遺伝。1例目の患者は一過性でインスリン治療は生後4ヵ月で中止されたが、2例目は5年後もインスリン依存状態が続いていた。
Marquisら（2000）の報告: 父方の6番染色体アイソダイソミーによりTNDMに罹患した2例の患者を報告。1例目は重度の子宮内発育遅延があったが、正常な発育パラメータを回復。2例目は心臓と甲状腺の異常を示した。
Mackayら（2006）の報告: ベックウィズ-ウィーデマン症候群の刷り込み異常に関連する6q24の2例の患者を報告。これらの患者は中等度の巨舌症と腹壁欠損を有していた。
再発リスクと将来の糖尿病発症
TNDM1患者は思春期以降に糖尿病が再発するリスクがある。これは若年成熟期発症糖尿病（MODY）に類似しており、肥満や自己抗体の欠如を伴うインスリン分泌の低下が特徴です。
この疫学的および臨床的特徴は、TNDM1の診断と管理において重要な役割を果たします。特に、遺伝的背景を考慮した治療戦略が必要です。

診断

Mackayら（2005年）の研究では、一過性新生児糖尿病（Transient Neonatal Diabetes Mellitus、TNDM）の診断方法として、6q24の異なるメチル化領域（DMR）のバイサルファイト配列決定を用いた比メチル化特異的PCR法の適用が報告されています。この診断法はTNDMの病因を特定するための重要な手段であり、特に6q24領域の異常に焦点を当てています。

この領域の異常は、TNDMの複数の原因の一つとして知られています。具体的には、父方の単親性遺伝子不活性化（UPD6）、6q24領域の孤立したメチル化変異、および6q24の重複がTNDMの原因となることが知られています。

Mackayらの研究では、この新しい診断法をTNDMの45症例に適用しました。これには、父方のUPD6を持つ12症例、6q24に孤立したメチル化変異を持つ11症例、6q24の重複を持つ16症例、原因不明の6症例が含まれていました。さらに、29例の正常対照群も含まれていました。この研究で使用された診断法は、これらの症例をすべて正確に識別することに成功しました。

これらの結果は、TNDMの正確な診断において、6q24領域のメチル化状態の分析が非常に重要であることを示しています。この方法により、TNDMの原因を特定し、それに応じた適切な治療方針を立てることが可能になります。また、この研究は、TNDMの診断と治療における分子遺伝学的アプローチの重要性を強調しています。

病因

一過性新生児糖尿病（TNDM）は、父親からの遺伝子異常が関連している可能性があります。この病気についての研究は、いくつかの重要な発見を明らかにしています。

1996年、Templeらは6q22-6q23領域の重複を持つ家族を報告しました。これはTNDMと父方のアイソダイソミーまたは重複との関連を示唆し、この領域にインプリンティング遺伝子が存在する可能性を示しています。

Arthurら（1997）は、出生直後に女児に発症し、7週間後に治癒した糖尿病の症例を報告しました。この患者には6qの逆重複があり、これはArthurらの研究により、6q22-q23にインプリンティング遺伝子が存在するという仮説を支持しました。

Gardnerら（1998）は、6番染色体の片親性ディスオミーに関連するTNDMのケースを分析しました。彼らは6番染色体の父方の片親不分離がTNDMの約5分の1のケースに関連していると報告しました。

Dasら（2000）は、一過性新生児糖尿病の患者において、6番染色体の部分的な父方の片親性ディスオミーが関与していることを示しました。

Temple and Shield（2002）は、TNDMを刷り込み障害として再検討し、父方の6番染色体の異常やZAC/HYMAIのメチル化欠損が関連していることを示しました。

Kantら（2005）は、TNDM DMR内の母親のメチル化が孤立して欠損している例を報告しました。

有馬ら（2001）は、6q24のZac1とHymaiに部分的に重なるメチル化CpGアイランドがインプリンティング制御領域である可能性が高いことを示しました。

Mackayら（2006）は、TNDM患者において、6q24上の母親のメチル化が完全に消失していることを発見しました。

これらの研究は、TNDMの発症において、染色体の異常、特に父親由来の遺伝子異常やメチル化の異常が重要な役割を果たしていることを示唆しています。

分子遺伝学

一過性新生児糖尿病（TNDM）の分子遺伝学において、ZFP57遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることが示されています。以下は、この分野の主要な発見と考察です。

●ゲノムワイドなインプリンティングの破綻
TNDM患者の多くでは、複数のインプリンティング遺伝子座でDNAがモザイク状に低メチル化されています。これは、インプリンティングが生殖細胞系列ではなく、胚発生のごく初期に破綻している可能性を示唆しています。
●ZFP57遺伝子の発見とその役割
Mackayら（2008）は、ゲノムワイドSNPジェノタイピングを用いて、染色体6p22.2-6p21.1内のホモ接合性の単一領域を同定しました。この領域内にあるZFP57遺伝子は、DNA結合や転写調節に関与し、未分化の幹細胞系で発現することが知られています。
複数のインプリンティング遺伝子座の低メチル化を伴う7家系でZFP57の突然変異が同定され、ミスセンス、ナンセンス、フレームシフト変異が確認されました。
ZFP57変異を持つ個体では、PEG3とGRB10のメチル化領域でも低メチル化が認められました。
●臨床的特徴とZFP57の変異
Mackayら（2008）の研究では、TNDMとZFP57の変異を持つ9人中6人に、6q24の低メチル化に伴うTNDMに典型的でない臨床的特徴があることが確認されました。
発達遅滞、心臓異常などの異常は、複数のインプリンティング遺伝子座のメチル化が低下しているが、ZFP57に変異のない個体ではあまりみられない特徴です。

これらの発見は、TNDMの病態メカニズムと臨床的な多様性の理解に貢献しています。ZFP57遺伝子の変異が存在する場合、TNDMはより複雑な表現型を示し、発達遅滞や心臓異常などの追加的な臨床的特徴が伴う可能性が高まります。このため、TNDMの診断と管理においては、遺伝的およびエピジェネティックな要因を総合的に考慮する必要があります。

遺伝子型と表現型の関連

遺伝子型と表現型の相関に関する研究により、一過性新生児糖尿病（TNDM）のさまざまな遺伝的変異とそれに伴う臨床的特徴が明らかにされています。

Flanaganら（2007）は、生後6ヵ月で糖尿病と診断され、5歳までに糖尿病が寛解した患者97人を調査しました。その結果、27人が父方の片親アイソダイソミー、28人が父方の対立遺伝子の重複、15人がメチル化異常を持っていることが分かりました。6q24に異常がない残りの患者のうち、ABCC8遺伝子やKCNJ11遺伝子に変異が見られました。6q24に異常を持つ患者は、K(ATP)チャネル変異を持つ患者と比較して出生時体重が低く、糖尿病の診断と寛解が早い傾向がありました。

Suzukiら（2007）は、日本人TNDM患者16人のうち、11人に6q24異常、2人にKCNJ11変異を確認しました。また、PNDM患者15人のうち、7人にKCNJ11変異、2人にABCC8変異があることが分かりました。6q24異常を持つ患者はKCNJ11変異を持つ患者と比較して糖尿病の発症が早く、糖尿病性ケトアシドーシスの頻度が低く、巨舌症の割合が高いことが報告されました。

Diatloff-Zitoら（2007）は、13例の散発性一過性新生児糖尿病症例を報告し、そのうちの5例は先天異常を持ち、8例は先天異常を持っていませんでした。また、残りの11例のうち2例ではZAC1-HYMAIインプリンティング遺伝子上流で母体のメチル化シグネチャーが完全に消失していることが確認されました。

これらの研究は、TNDMにおける遺伝的変異と臨床的表現型の間の複雑な関係を示しており、特定の遺伝子の変異や異常が糖尿病の発症やその他の関連症状にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めています。

一過性新生児糖尿病-2（TNDM2）は、染色体11p15に位置するABCC8遺伝子（600509）のヘテロ接合体変異によって引き起こされることが示されている疾患です。TNDM2は、一過性新生児糖尿病（TNDM）の遺伝的不均一性の一部を形成します。
遺伝形式は現在までのところ、わかっていません。

分子遺伝学

Babenkoら（2006）の研究では、新生児糖尿病患者73人のうち、6q染色体の変化やKCNJ11、GCK遺伝子の変異を持たない34人のABCC8遺伝子がスクリーニングされました。
このグループのうち7人の一過性新生児糖尿病患者と2人の永久新生児糖尿病（PNDM3）患者において、ABCC8遺伝子のヘテロ接合体変異が同定されました。
変異型チャネルは正常な細胞内環境およびマグネシウムATPの生理的濃度で野生型チャネルよりも高い活性を示しました。
これらの過活動チャネルはスルホニル尿素に対して感受性があり、スルホニル尿素治療によって優血症の改善が見られました。
病因と治療の意義
ABCC8遺伝子の優性突然変異は新生児糖尿病症例の約12％を占めており、この発見は新生児糖尿病の診断と治療に重要な影響を与えます。
これらの発見は、ABCC8の変異が発現年齢や症状の変化を伴うII型糖尿病の一形態を引き起こす可能性を示唆しています。
この情報は、一過性新生児糖尿病の診断と管理において、遺伝的背景を考慮することの重要性を強調しています。特に、ABCC8遺伝子の変異を持つ患者はスルホニル尿素による治療に反応する可能性があります。

一過性新生児糖尿病-3（TNDM3）は、染色体11p15上のKCNJ11遺伝子（600937）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる疾患です。この遺伝子変異は、インスリン分泌に関与する膵臓β細胞のカリウムチャネルの機能に影響を与え、糖尿病の発症につながります。

臨床的特徴として、Yorifujiら（2005）は、3世代に渡る優性遺伝性糖尿病を持つ4世代家族を研究しました。この家族では、永続的な新生児糖尿病（PNDM）は見られませんでしたが、いくつかの家族成員が若年期に糖尿病を発症しています。これらの患者は肥満や自己抗体、インスリン抵抗性を持っておらず、一部は経口スルホニル尿素薬で治療が可能でした。

分子遺伝学的な側面では、Yorifujiらはこの家系の患者において、KCNJ11遺伝子の特定の変異（C42R；600937.0012）を同定しました。この変異はカリウムチャネルの自然開口確率の上昇とATP感受性の低下を引き起こすが、細胞表面での機能的なカリウムチャネルの発現減少により部分的に補償されることが明らかにされました。

Colomboら（2005）は、一過性の新生児糖尿病を持つ20歳の女性において、KCNJ11遺伝子のde novoミスセンス変異（R201H; 600937.0002）を同定しました。この女性は29ヵ月齢で糖尿病が寛解し、7歳で再発しました。同じ変異を持つ他の患者と比較し、出生時体重や高血糖の発症時期に差がなかったことが示されました。

Gloynら（2005）は、TNDMを持つ11人の患者の中から3人にKCNJ11遺伝子の新規ヘテロ接合体変異を同定しました。また、Edghillら（2007）は、新生児糖尿病の原因となるKCNJ11変異の大部分がde novoで生じることを指摘しました。

最後に、Suzukiら（2007）は、日本人の新生児糖尿病患者31例の中から、6q24異常、KCNJ11変異、ABCC8変異を持つ患者を同定しました。これらの研究は、TNDMおよびPNDMの遺伝的不均一性と、KCNJ11遺伝子変異の広範な影響を明らかにしています。