常染色体優性遺伝性痙性対麻痺9A（SPG9A）

常染色体優性痙性対麻痺-9A（SPG9A）は、遺伝: 染色体10q24上のALDH18A1遺伝子（138250）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。
主に下肢を侵す緩徐進行性の痙縮。発症年齢は青年期から成人期であることを特徴とします。歩行障害、運動神経障害、構音障害。小脳徴候、白内障、空洞底、尿意切迫感などの多彩な特徴がある。出典は、Coutelierらによる要約（2015年）。

常染色体優性痙性対麻痺の一般的な表現型

遺伝性痙性対麻痺は、進行性の重度の下肢痙縮を特徴とし、臨床的および遺伝学的に多様な疾患群です。この疾患は、遺伝様式によって分類されます。それには常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖遺伝があります。また、進行性痙縮が単独で現れるか、視神経障害、網膜症、錐体外路障害、痴呆、運動失調、魚鱗癬、精神遅滞、難聴などの他の神経学的異常を伴うかによっても分類されます。

常染色体優性遺伝による合併症を伴わない痙性対麻痺の主な神経病理学的特徴は、最長下行路および最長上行路の末端部での軸索変性が最大となることです。脊髄小脳線維の関与はそれほど大きくありません。1904年にStrumpellが報告して以来、「純粋な」遅発性遺伝性痙性対麻痺と多くの「複雑な」病型が報告されていますが、「純粋な」病型が存在するかどうかは疑問視されてきました。錐体路はその長さのため、後天的な異常だけでなく遺伝的な異常も生じやすいと考えられます。

報告されている家系の大部分は劣性遺伝であり、約10〜30％の家系が優性遺伝です。しかし、「純粋な」痙性対麻痺の劣性遺伝はまれであるとされています。この疾患は、その複雑さと遺伝的多様性により、神経学的な理解と治療の面での課題を提起しています。

常染色体優性痙性対麻痺は、遺伝的に非常に多様で、多くの異なる遺伝子の変異によって引き起こされる病気です。以下は、分子的基盤が明らかになっているいくつかの常染色体優性痙性対麻痺のタイプです。

SPG4（182601）: 2p22に位置するSPAST遺伝子（604277）の変異による。
SPG6（600363）: 15q11に位置するNIPA1遺伝子（608145）の変異による。
SPG8（603563）: 8q24に位置するWASHC5遺伝子（610657）の変異による。
SPG9A（601162）: 10q24に位置するALDH18A1遺伝子（138250）の変異による。
SPG10（604187）: 12q13に位置するKIF5A遺伝子（602821）の変異による。
SPG12（604805）: 19q13に位置するRTN2遺伝子（603183）の変異による。
SPG13（605280）: 2q33に位置するSSPD1遺伝子（118190）の変異による。
SPG17（270685）: 11q12に位置するBSCL2遺伝子（606158）の変異による。
SPG18A（620512）: 8p11に位置するERLIN2遺伝子（611605）の変異による。
SPG30（610357）: 2q37に位置するKIF1A遺伝子（601255）の変異による。
SPG31（610250）: 2p11に位置するREEP1遺伝子（609139）の変異による。
SPG33（610244）: 10q24に位置するZFYVE27遺伝子（610243）の変異による。
SPG42（612539）: 3q25に位置するSLC33A1遺伝子（603690）の変異による。
SPG72（615625）: 5q31に位置するREEP2遺伝子（609347）の変異による。
SPG73（616282）: 19q13に位置するCPT1C遺伝子（608846）の変異による。
SPG79A（620221）: 4p13に位置するUCHL1遺伝子（191342）の変異による。
SPG80（618418）: 9p13に位置するUBAP1遺伝子（609787）の変異による。
SPG88（620106）: 13q14に位置するKPNA3遺伝子（601892）の変異による。
SPG90A（620416）: 14q13に位置するSPTSSA遺伝子（613540）の変異による。
SPG91（620538）: 9q34に位置するSPTAN1遺伝子（182810）の変異による。
さらに、常染色体優性痙性対麻痺は、9q染色体（SPG19）、1p31-p21染色体（SPG29）、12q23-q24染色体（SPG36）、8p21.1-q13.3染色体（SPG37）、4p16-p15染色体（SPG38）、11p14.1-p11.2染色体（SPG41）にマッピングされています。

Slavotinekら（1996年）
報告内容: 白内障、上位運動ニューロン徴候を伴う運動ニューロン障害、低身長、発達遅延、骨格異常を有する4世代にわたる家系。
特徴: 妊娠中の筋力低下が生じ、出産後に回復。常染色体優性遺伝。両側ラメラ白内障、骨年齢の遅れ、浅い寛骨臼、小さな手根骨、筋肉量の減少、腕と下肢の筋力低下、頭蓋底の形成不全。良性の筋萎縮症の可能性。

Seriら（1999年）
疾患: SPG9と命名された痙性対麻痺の複雑型。
報告内容: イタリアの大規模な血統の罹患者における眼異常。ほとんどの被験者に持続性の嘔吐、胃食道逆流、食道裂孔ヘルニアが確認された。痙性対麻痺は不完全浸透性または変動表現性を示した。ペスキャビウスとバビンスキー徴候がいくつかの被験者で観察された。

Coutelierら（2015年）
疾患: SPG9A。
報告内容: 3家系15人の患者。発症年齢は13～60歳で、1例は乳児期。上肢および下肢の反射亢進、足底伸筋反応、筋力低下、空洞底を伴う痙縮によるゆっくりと進行する歩行障害。足首の振動感覚の低下、小脳徴候、尿意切迫感または尿失禁、構音障害、白内障などの一般的でない特徴も報告された。シトルリン、プロリン、オルニチン、アルギニンの濃度が低いか境界域である患者がいくつか存在。特定のアミノ酸の代謝異常が本疾患の病態生理の根底にある可能性。
これらの報告は、SPG9とSPG9Aという疾患における様々な臨床的特徴を示しています。これらには、運動ニューロン障害、白内障、骨格異常、眼異常、消化器系の問題、神経症状などが含まれ、特定の症状の原因として代謝異常が指摘されています。

Slavotinekら（1996年）、Seriら（1999年）、Coutelierら（2015年）が報告した家系におけるSPG9Aの遺伝パターンは、常染色体優性遺伝に一致していました。

Slavotinekら（1996年）が報告した家系の障害と同じと考えられる、稀な常染色体優性遺伝の痙性対麻痺の新しいタイプを持つイタリアの大規模家系において、Seriら（1999年）はゲノムワイドマッピングを用いて、この障害を10q23.3-q24.2の12CMの領域にマッピングしました。彼らは、オチョア症候群（236730）、小児期発症の脊髄小脳萎縮症-8（271245）、進行性外眼筋麻痺（PEO；157640）など、同じ領域にマッピングされた他の神経疾患を指摘しました。これらの疾患は核DNAとミトコンドリアDNA間の「クロストーク」に関連している可能性があります。

常染色体優性痙性対麻痺-9Aを持つ血縁関係のない3家系の患者において、Coutelierら（2015年）はALDH18A1遺伝子（138250.0007-138250.0009）にヘテロ接合性のミスセンス変異を特定しました。散発的に発症した2人の患者も同じ変異を持っていました。これらの変異は、全ゲノム配列決定またはパネル配列決定によって発見され、家族内で疾患と分離しました。V120A変異（138250.0008）を持つ1家系の2人の患者の線維芽細胞では、プロリン生合成の残存フラックスが対照群と比べて減少（42％）し、酵素欠損と一致しました。他の変異体の機能研究は行われていません。

Panzaら（2016年）は、それぞれSeriら（1999年）およびSlavotinekら（1996年）によって以前に報告された常染色体優性SPG9A（138250.0006および138250.0007）を持つ2家系の患者において、ALDH18A1遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異を特定しました。これらの変異は候補遺伝子の塩基配列決定によって発見され、家系内で疾患と分離しました。in vitroの機能発現アッセイでは、変異タンパク質は正常にミトコンドリアに局在しましたが、P5CS酵素活性は低かった。クロマトグラフィーの研究から、変異はP5CSの6量体の構造を乱し、ドミナントネガティブ効果をもたらす可能性が示されました。

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