胃がん（体細胞性）と遺伝子

胃がん腫瘍組織では、多様な遺伝子に体細胞変異が同定されているため、これに関連する研究や情報には番号記号（#）が用いられます。これらの変異は、がんの形成や進行に影響を与える可能性があり、特定の遺伝子に注目が集まっています。これらの遺伝子には以下のものが含まれます。

これらの遺伝子の変異は、胃がんの分子生物学的特性を理解する上で重要であり、診断や治療法の開発においても役立つ可能性があります。

遺伝性がん症候群の特徴的な表現の一つとしての胃がん

BevanとHoulston（1999年）の総説によると、複数の遺伝子が胃がんのリスク増加と関連している可能性があります。胃がんは、いくつかの遺伝性がん症候群の特徴的な表現の一つとされています。これらの症候群には以下のものが含まれます。

また、Canedoら（2007年）は、ヘリコバクター・ピロリ感染が胃がんの遺伝的感受性にどのように影響するかについて概説しています。ヘリコバクター・ピロリは胃がんの主要なリスク因子の一つであり、遺伝的背景との相互作用が病態の理解に重要です。

Scottら（1990年）は、40歳以下で胃がんを発症した4人兄弟の家族について報告しています。この家族の中で、2人が胃がんになり、3番目の兄弟姉妹は胃の異形成のために切除手術を受けており、最年少の兄弟姉妹は広範な慢性萎縮性胃炎と腸形質転換を有していました。この4人の子供たち8人のうち、5人がヘリコバクター・ピロリ陽性の慢性萎縮性胃炎を患っており、そのうち3人には腸管形質転換が胃肛門に発生していましたが、体部には見られませんでした。Scottらは、この家系がCorrea（1988年）によって報告された形質転換/異形成/癌の進行に対する遺伝的素因を有していると推測しました。また、ヘリコバクター・ピロリが正常上皮から異形成上皮への進行の促進因子として機能した可能性があるとし、この家系の胃腫瘍はびまん型ではなく腸型であると指摘しました。

一方で、Kakiuchiら（1999年）は、少なくとも2世代にわたり3人以上の家族成員に胃がん患者がいる16家系の胃がん患者の臨床的特徴を調査しました。その結果、7人（44％）が胃の心臓部に癌を発症しており、これは日本の一般人口の胃がん発生率（15.4％）よりも有意に高かったことが分かりました。また、がんは未分化型が多く（69％）、播種性腹膜転移（40％）および肝転移（20％）の頻度が日本の一般集団の胃がんに比べて高いことが確認されました。これらのユニークな特徴は、胃がんの発生に遺伝的背景が関与していることを示唆しています。

染色体1p、5q、7q、11p、13q、17p、18pのヘテロ接合性の消失は、胃癌組織の多くで観察されています（Motomuraら、1988；Kimら、1995）。Aokiら（2005）は、日本人142家系170組の胃癌患者を対象に、胃癌感受性遺伝子のゲノムワイドスクリーニングを実施し、染色体2q33-q35上に最も強いシグナルがあることを発見しました。特に近位胃癌サブグループでは、この領域の連鎖のシグナルが増加しました。この結果は、染色体2q33-q35に胃癌感受性遺伝子座が存在する可能性を示唆しています。

Zanghieriら（1990）とLa Vecchiaら（1992）は、胃がん症例の約10%が家族内に集積することを発見しました。また、Goldgarら（1994）による疫学的研究では、第一度近親者における胃がんリスクが2〜3倍に増加することが示されました。Gonzalezら（2002）は、胃がんの発癌は多因子モデルに適合し、遺伝的感受性や様々な食事および非食事因子が癌進行の各段階に関与すると述べています。

Lauren（1965年）は胃がんを「びまん性」と「腸」型の2つの主要な組織型に分類しました。びまん性腫瘍は低分化で浸潤性があり、胃の肥厚を引き起こす特徴があります。これは、びまん性胃がんや小葉乳がん症候群（DGLBC；137215）で観察されます。一方、腸腫瘍は通常外植性であり、潰瘍化することが多く、胃の腸形質転換を伴います。1995年にこの分類システムは更新され、胃がんの4つの主要な型（孤立細胞型、混合型、腺・腸型、固形型）が含まれるようになりました。

胃がんと血液型Aおよび悪性貧血との関連は以前から知られていました。Thomsenら（1981年）は、HLA-DR5遺伝子型が悪性貧血のリスクを6倍増加させることを発見し、胃がんに至る事象には遺伝的要素があることを示唆しました。

Palliら（2001年）は、食習慣（特に赤肉の消費）とMSIの状態との関係を評価しました。MSI陽性腫瘍のリスクは、赤身肉とミートソースの摂取と正の相関があり、白身肉の摂取と負の相関がありました。リスクは、胃がんの家族歴があり、赤身肉の摂取量が多い被験者で特に高かったことが分かりました。

Gonzalezら（2002年）は、ヘリコバクター・ピロリ感染が胃がんのリスク因子であるが、感染者のごく一部に

のみ発症することを指摘しました。ヘリコバクター・ピロリは、胃細胞の増殖亢進、抗酸化機能の阻害、酸化的DNA損傷を引き起こす活性酸素種と一酸化窒素の増加を通じて胃がんのリスクを高める可能性があります。

Bermanら（2003年）は、ヘッジホッグ経路の活性化が多くの消化管腫瘍で見られ、この経路の活性化が腫瘍増殖に必須であることを示しました。彼らの研究は、ヘッジホッグ経路活性がリガンド発現によって駆動されることを示し、この経路の拮抗薬であるシクロパミンがin vitroおよびin vivoで腫瘍増殖を抑制することを明らかにしました。

Houghtonら（2004年）は、ヘリコバクター・ピロリの慢性感染が骨髄由来幹細胞のリクルートと胃の再増殖を誘導し、最終的には上皮内癌へと進行することを示しました。これは、癌進行の多段階モデルにおいて重要な意味を持ちます。

Chienら（2006年）は、HTRA1（PRSS11；602194）の発現が卵巣がんおよび胃がんにおいて化学療法の効果に影響を与えることを発見しました。HTRA1を高発現する腫瘍は、低発現の腫瘍に比べて化学療法に対する効果が有意に高いことが見出されました。これは、HTRA1の欠損が化学療法抵抗性に寄与している可能性を示唆しています。

生殖細胞系列変異

分子遺伝学の分野で、癌素因症候群における生殖細胞系列変異は重要な研究対象です。特に、胃癌と関連する遺伝的要因については以下のような研究が行われています。

ミスマッチ修復遺伝子の変異:
MLH1遺伝子などのミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異の保有者は、大腸癌だけでなく、胃癌のリスクも4倍増加する（Lynch and Smyrk, 1996; Watson and Lynch, 1993）。
これらの遺伝子の突然変異はマイクロサテライト不安定性（MSI）を引き起こし、胃癌の約20〜30％の症例で観察される（Renaultら、1996）。ただし、散発性や非HNPCC関連の家族性胃癌ではこれらの遺伝子の変異はほとんど見られない（Kellerら、1996）。

マイクロサテライト不安定性と胃癌:
Ottiniら（1997）は、マイクロサテライト不安定性が胃の遠位腫瘍および胃癌の家族歴と関連があることを示した。
遺伝的感受性のレビュー:

Gonzalezら（2002）は、胃癌リスクに対する遺伝的感受性の寄与についての証拠をレビューした。特にインターロイキン1-β（IL1B）とN-アセチルトランスフェラーゼ-1（NAT1）の変異が胃癌リスクを増加させることが示されている。

IL1BとIL1RN遺伝子の影響:
El-Omarら（2000）は、IL1B -31 T多型とIL1RN*2ホモ接合体がピロリ菌感染後の胃癌リスクを高めることを示した。

遺伝性胃癌素因症候群とCDH1遺伝子:
Huntsmanら（2001年）は、CDH1遺伝子の生殖細胞突然変異が新しい胃癌症例の全体的な負荷にほとんど寄与していないと指摘した。

PSCA遺伝子と胃癌:
Millennium Genome Project of Cancer (2008)は、PSCA遺伝子の特定のSNPがびまん型胃癌と有意に関連していることを発見した。これは日本人患者と対照群のゲノムワイド関連研究で明らかにされ、同様の関連が韓国人集団でも確認された。

MUC6遺伝子の影響:
Kwonら（2010年）は、韓国人集団でMUC6遺伝子のマイクロサテライトリピートの変異が胃癌感受性に影響を及ぼす可能性を示唆した。

これらの研究は、胃癌の発生における遺伝的要因の理解を深め、胃癌のリスク評価や予防、治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

体細胞突然変異

胃がんにおける体細胞突然変異は、複数の遺伝子で観察されています。これらの変異は、胃がんの発生や進行において重要な役割を果たす可能性があります。

APC遺伝子（611731）: Hsieh and Huang（1995）によると、早期散発性胃がんの約20％でAPC遺伝子の不活性化が見られます。Horiiら（1992）は、44例の胃がんのうち3例の腫瘍組織でAPC遺伝子の体細胞変異を検出しました（611731.0010；611731.0011）。

IRF1遺伝子: Nozawaら（1998）は、ヒト胃がん細胞株でIRF1遺伝子の体細胞点突然変異（147575.0001）を発見しました。

KLF6遺伝子: Choら（2005）は、80の胃がん組織からKLF6遺伝子の4つの体細胞ミスセンス変異を同定しました（例：602053.0006）。また、37例の情報提供症例中16例（43.2％）でKLF6遺伝子座の対立遺伝子欠損が確認されました。これらの変異または欠損は、特にリンパ節転移を伴う進行腸型胃がんに関連していました。

MUTYH遺伝子: Kimら（2004）は、ヘリコバクター・ピロリ保菌者である非血縁者2例の胃がん組織で、MUTYH遺伝子のヘテロ接合性体細胞変異と残りの対立遺伝子の欠損を同定しました（604933.0006と604933.0007）。

CASP10遺伝子: Parkら（2002）は、99例の胃がんのうち3例でCASP10遺伝子の体細胞変異を特定しました（例：601762.0004および601762.0006）。

集団遺伝学の観点から、胃癌は興味深い病気です。Howsonら（1986年）の研究によれば、胃癌の罹患率は減少しているにもかかわらず、世界的にはがんによる死亡の主な原因の一つとなっています。Gonzalezら（2002年）の観察によると、胃癌は世界で2番目に、ヨーロッパでは4番目に多い癌です。

この文脈で、スウェーデンで行われた全国的な疫学調査があります。Hemminki and Jiang（2002年）によるこの調査では、家族性胃癌の集団帰属割合が以前の文献で引用されている割合よりもずっと低いことが判明しました。研究者たちは、多発がんのパターンを分析し、免疫学的因子が胃癌への感受性を調節している可能性があることを示唆しました。さらに、彼らは環境因子が胃癌の家族性集積の主な原因であると結論づけています。特に、ピロリ菌感染がこの疾患の重要な要因である可能性が高いとされています。これらの発見は、胃癌の原因と予防策に関する理解を深めるために重要です。

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