疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
遺伝性感覚神経障害IA型（HSAN1A）は、9q22に位置するSPTLC1遺伝子（605712）のヘテロ接合性変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性の神経疾患です。HSAN1Aは、主に感覚神経に影響を及ぼし、自律神経や運動機能にも異常をきたすことが特徴です。
SPTLC1遺伝子の変異は、遺伝性感覚神経障害IA型の原因となります。SPTLC1遺伝子は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）という酵素の一部を作るための指示を提供しています。SPT酵素は、スフィンゴ脂質と呼ばれる脂肪の生成に関わっており、スフィンゴ脂質は細胞膜の重要な成分で、多くの細胞機能を支えています。
SPTLC1遺伝子に変異が生じると、機能するSPTLC1サブユニットの量が減少し、通常とは異なる形のSPT酵素が作られます。この異常な酵素は、本来生成されない「デオキシスフィンゴイド塩基」という分子を作り出してしまいます。この分子が蓄積すると、神経細胞に有害で、徐々に神経細胞を破壊します。これにより、遺伝性感覚神経障害IA型の患者は、感覚が失われたり、筋力が低下する症状を経験します。
SPT酵素自体は本来のスフィンゴ脂質の生成に問題が出ますが、体はスフィンゴ脂質の不足を補うため、体全体でスフィンゴ脂質が減少することはありません。しかし、異常な分子の蓄積が神経細胞にダメージを与え、障害が進行する原因と考えられています。
● 症状
– 進行性の遠位感覚障害：多くの患者は成人期に、徐々に足や手の感覚が低下し、しびれやうずき、痛みを感じるようになります。また、遠位筋の萎縮が進行することもあります。
– 合併症：感覚の低下により、足や手に潰瘍や骨髄炎が発生しやすく、これが治癒に時間がかかることがあります。
– 重篤なケース：一部の患者では、小児期に発症することで、さらに重度の症状が現れることもあります。
– 電気生理学的検査：主に軸索の障害がみられ、一部の患者には脱髄の兆候も認められます。
– 中枢神経への影響：ごく一部の患者は、黄斑部毛細血管拡張症2型などの中枢神経系への影響が見られることもあります。
● 生化学的特徴
HSAN1A患者の血漿では、神経毒性を持つと考えられている1-デオキシスフィンゴ脂質（1-デオキシSL）のレベルが上昇しています。この増加した1-デオキシSLが神経細胞に有害な影響を与え、症状の原因となっていると考えられています。
● 治療の可能性
研究によれば、経口でセリンを補充することで1-デオキシSLのレベルが低下し、臨床的に有益な効果が得られる可能性が示されています（Fridmanら、2019年）。
遺伝的不均一性
| HSAN サブタイプ | OMIM 番号 | 染色体位置 | 遺伝子名 | 遺伝子番号 | 備考 |
|---|---|---|---|---|---|
| HSAN1A | 162400 | 9q22 | SPTLC1 | 605712 | – |
| HSAN1C | 613640 | 14q24 | SPTLC2 | 605713 | – |
| HSAN1D | 613708 | 14q22 | ATL1 | 606439 | – |
| HSAN1E | 614116 | 19p13 | DNMT1 | 126375 | – |
| HSAN1F | 615632 | 11q13 | ATL3 | 609369 | – |
| HSAN2A | 201300 | 12p13 | WNK1 | 605232 | HSN2アイソフォームの変異による |
| HSAN2B | 613115 | 5p15 | FAM134B | 613114 | – |
| HSAN2D | 243000 | 2q37 / 2q24 | KIF1A / SCN9A | 601255 / 603415 | 2つの遺伝子が関連 |
| HSAN3 | 223900 | 9q31 | ELP1 | 603722 | – |
| HSAN4 | 256800 | 1q23 | NTRK1 | 191315 | – |
| HSAN5 | 608654 | 1p13 | NGF | 162030 | – |
| HSAN6 | 614653 | 6p12 | DST | 113810 | – |
| HSAN7 | 615548 | 3p22 | SCN11A | 604385 | – |
| HSAN8 | 616488 | 9q34 | PRDM12 | 616458 | – |
| 成人発症のHSAN | 608720 | – | – | – | 嗅覚障害を伴う独立したサブタイプ |
| HSAN1B | 608088 | 3p24-p22 | – | – | 咳と胃食道逆流を伴う |
HSANのサブタイプは、どの遺伝子の変異が原因かにより分類され、各症状の表現型（感覚障害、自律神経異常、運動障害など）が異なります。また、一部のHSANは特定の民族や地域で多く見られる傾向もあります。
臨床的特徴
| 研究者 | 報告年 | 家族/症例の概要 | 主要な症状と特徴 |
|---|---|---|---|
| Hicks | 1922年 | 英国の家族、10名が罹患 | 足底貫通潰瘍、刺すような痛み、難聴、外反母趾、足の無痛性潰瘍、感覚の喪失（足の痛み・触覚・温度感覚の喪失）、両側性難聴 |
| Denny-Brown | 1951年 | Hicks報告の家族の一員（53歳女性） | 再発性潰瘍（骨に達する）、足や腕の刺すような痛み、難聴の進行、下腿感覚の喪失、小脳や腰部・仙骨の神経節における神経細胞の損失 |
| ErvinとSternbach、SilvermanとGilden | 1960年 | 常染色体優性遺伝の傾向 | 感覚性神経根障害、神経障害性関節症、下肢潰瘍、運動機能障害なしの感覚欠損 |
| Dyckら | 1965年、1983年 | 英国およびアメリカの家族 | 「焼けるような足の痛み」（冷気で緩和、熱で悪化）、むずむず脚、遠位感覚喪失、四肢末端の感覚障害、神経栄養性関節症 |
| Hagemanら | 1992年 | HSN1患者 | 聴力検査、自律神経機能、筋電図検査、経頭蓋磁気刺激、脳画像診断で中枢神経系への影響なし、後根神経節および末梢神経の疾患 |
| Wallace、Nicholsonら | 1968年、1970年、1996年 | オーストラリアの家族 | 電撃痛、無痛性皮膚損傷・潰瘍、遠位感覚喪失、遠位反射の喪失、遠位筋肉の消耗、軸索性神経障害（特に下肢） |
| Dubourg ら | 2000年 | フランスの家族、9q染色体との関連 | 上下肢の遠位感覚低下、遠位筋力低下、足部潰瘍、多汗症、運動神経伝導速度の正常または軽度低下、感覚神経活動電位の低下または記録不能 |
概要: 遺伝性感覚神経障害（特にHSAN1）に関しては、多くの場合、痛覚や温度感覚の喪失、刺すような痛み、無痛性の潰瘍などが見られ、病状が進行すると難聴や遠位の筋力低下も伴うことがあります。常染色体優性遺伝の傾向が強く、主に末梢神経に影響を及ぼし、年齢と共に症状が進行する傾向があります。また、いくつかの家系で染色体9q上の遺伝子が関与していることが示唆されています。
重症な表現型
重度のHSAN1症例報告
1. Rotthier ら（2009年）の症例
– 対象：フランス人ジプシーの重度HSAN1患者。
– 症状：先天性の痛覚鈍麻、瘢痕、足部潰瘍、足部変形（凹足/内反足）、声帯麻痺、胃食道逆流症、重度の成長障害と精神発達障害、小頭症、低緊張、筋萎縮、呼吸不全。
– 神経伝導検査：上肢および下肢で感覚と運動反応が認められず。
– 遺伝子変異：SPTLC1遺伝子における新生ヘテロ接合性変異（S331F）が確認され、HSAN1の臨床スペクトラムを拡大する発見となった。
2. Huehne ら（2008年）およびAuer-Grumbach ら（2013年）の症例
– 対象：幼児期発症の重症HSAN1患者で、SPTLC1遺伝子のS331F変異を有する。
– 症状：感覚障害、骨折、骨髄炎、筋力低下、筋低形成。9歳で白内障、10歳で網膜剥離、さらに角膜潰瘍や角膜炎の再発、創傷治癒不良が観察された。
3. Auer-Grumbach ら（2013年）の別症例
– 対象：同じコドンでの異なる変異（S331Y）を有するHSAN1患者。
– 症状：4歳で不安定歩行、手の振戦、軽度の感覚障害、凹足。5歳で関節固定術が必要。12歳の時点で全般的な筋低形成、筋力低下、感覚障害（振動感覚以外のすべての感覚が障害）。やけどの痕、関節過可動性、手の振戦、舌の筋束収縮。13歳で両側白内障、14歳で側湾症、呼吸障害、車椅子依存に。
– 成長・知能：成長遅延が顕著だが知能発達は正常。
– 血漿検査：1-deoxySLレベルが著しく上昇。
黄斑部毛細血管拡張症2型との関連
Gantnerら（2019年）は、遺伝的に確認されたHSAN1A患者9名で、タイプ2の黄斑部毛細血管拡張症を合併している症例を報告しました。そのうち8名は血縁関係のある2つの家族から、残り1名は血縁のない患者でした。これらの患者全員が、SPTLC1遺伝子（605712.0001）の同じヘテロ接合型C133Y変異を持っていました。
1つ目の家族では、発端者が21歳で両眼性中心窩下脈絡膜新生血管を発症し、詳細な眼科検査により黄斑部毛細血管拡張症タイプ2の診断が下されました。特徴的な所見として、傍中心窩毛細血管脈、直角静脈、網膜混濁、色素沈着、黄斑カロチノイド色素の減少、フルオレセイン蛍光眼底撮影での漏出、青色光反射異常、光干渉断層計（OCT）での網膜内嚢胞および楕円体帯欠損が確認されました。同じ家族の父親と姉も同様の眼症状を示しましたが、姉は軽度でした。なお、この家族の誰もセリンの補給を受けていませんでした。
エクソームシーケンスによりSPTLC1変異が確認された後、Gantnerらは他のHSAN1患者についても黄斑毛細血管拡張症を調査しました。別の家族2の5名の患者と、血縁関係のない女性患者1も同じC133Y SPTLC1変異を持ち、セリン補給を受けていましたが、同様に影響を受けていました。一方、SPTLC1遺伝子におけるC133W変異（605712.0002）によってHSAN1Aを発症した血縁関係のない2人の患者（患者2および患者3）は黄斑毛細血管拡張症を発症しておらず、50歳未満でセリン補給を受けていました。
さらに、SPTLC2遺伝子（605713.0005）のS384Fミスセンス変異によりHSAN1C（613610）を発症した別の家族（家族3）の2人の患者も、黄斑部毛細血管拡張症を発症しており、セリン補給を受けていませんでした。Gantnerらは、HSAN1AおよびHSAN1C患者にみられる黄斑の変異が、典型的な黄斑血管拡張症と一致すると指摘しました。また、デオキシスフィンゴ脂質の異常蓄積が神経毒性を示すことが、以前の研究（Pennoら、2010年、Rotthierら、2010年、Bodeら、2016年）でも確認されています。さらに、マウスモデルや網膜オルガノイドを用いた研究から、セリン濃度の低下がデオキシスフィンゴ脂質の増加と末梢神経障害に関連していることが示されました。
全体として、この研究はセリンと脂質代謝の変化が、HSAN1や黄斑部毛細血管拡張症タイプ2の発症に関与する可能性を示しています。
マッピング
Blairら（1997年）は、HSN1の遺伝子マッピングをさらに精密化し、9q22.1-q22.3の3～4cMの間隔に絞り込みました。この研究では、GAS1およびXPA遺伝子を候補遺伝子から除外しています。Blairら（1998年）は、複数のマッピングデータを用いてHSN1のクリティカル領域をさらに特定し、D9S1781とFB19B7の間の3～4Mbに位置することを明らかにしました。
遺伝
常染色体優性遺伝疾患の場合、両親のうちどちらかが変異遺伝子を持っていると、その子どもが遺伝する可能性は50％です。家族にこの状態がある場合、子どもに引き継がれる可能性が高いことから、遺伝カウンセリングが行われることもあります。
頻度
原因
特定の変異、たとえば、133番目のアミノ酸であるシステインがトリプトファンに置き換わる変異（Cys133TrpまたはC133W）は、複数の患者家族で確認されています。この変異は、SPTLC1サブユニットの量を減少させ、異常なSPT酵素が生成されます。この異常酵素は、通常は生成されない「デオキシスフィンゴイド塩基」という有害な分子を生成するため、神経細胞に悪影響を及ぼします。この有毒分子が蓄積すると、神経細胞が徐々に損傷を受け、最終的には感覚の喪失や筋力低下が生じる原因となります。
病原性
Pennoら（2010年）の研究では、HSAN1Aに関連するSPTLC1遺伝子の変異が、SPTの基質特異性を変え、通常のスフィンゴ脂質ではない2種類の非定型デオキシスフィンゴイド塩基（1-デオキシスフィンガニンと1-デオキシメチルスフィンガニン）の形成を引き起こすことが示されました。これらは、アラニンやグリシンとパルミトイル-CoAとの縮合で生成され、複合スフィンゴ脂質に変換も分解もされないため細胞内に蓄積し、神経毒性を発揮します。特に、神経細胞における神経突起形成を阻害し、神経フィラメント構造に異常をもたらすことが分かりました。Pennoらは、HSAN1A患者の血液検査でもこれらの代謝産物が上昇していることを発見し、HSAN1Aは、新生スフィンゴ脂質合成の欠如ではなく、神経毒性を持つスフィンゴ脂質代謝産物の生成による機能獲得型の疾患であることを示唆しました。
分子遺伝学
また、Bejaouiら（2001年）は、異なる血縁関係にある2家族において、独立して同じSPTLC1変異を確認しました。
ベルギーのHSN1家系に属する双子姉妹のケースでは、最初にMontanini（1958）が報告し、後にVerhoevenら（2004年）がSPTLC1遺伝子の変異（G387A）を特定しました。しかし、Hornemannら（2009年）は、このG387A変異の病原性に疑問を投げかけました。彼らの研究によると、SPTLC1の4つの変異（C133Y、C133W、V144D、G387A）のうち、G387AはSPT活性に影響を与えず、SPTLC1欠損細胞株の機能を回復させることもできました。さらに、G387A変異のホモ接合型でありながら無症状の女性が確認されたことから、この変異は直接的な病因ではなく、他の因子との組み合わせで間接的にHSN1リスクに関与する可能性が示唆されました。
重度のHSAN1患者についても、SPTLC1遺伝子の同一コドンの変異（S331FおよびS331Y）を持つヘテロ接合性変異が報告されています（Rotthier et al., 2009; Auer-Grumbach et al., 2013）。
遺伝子型と表現型の関係
一方で、C133YおよびC133Wの2つの変異では、1-デオキシスフィンゴイド塩基のレベルが野生型に比べて増加していたものの、酵素活性は正常でした。この変異は、感覚障害や軽度の運動障害を伴う晩発型の表現型と関連していました。
S331FおよびS331Yの変異については、酵素活性が上昇し、特有のC18、1-デオキシ、C20スフィンゴイド塩基が増加していました。この変異は、早期発症の重症表現型（自律神経障害や若年性白内障）と関連しており、独特の生化学的特徴を持っていることが確認されました。
さらに、HSAN1の動物モデルおよび患者での研究により、経口セリン補給で毒性のある1-デオキシSLの形成が減少する一方で、アラニンの増加により1-デオキシSLが増加し、神経障害が悪化することがわかりました。この研究は、セリンとアラニンの代謝バランスがHSAN1の病態に大きく影響することを示唆しています。
集団遺伝学
疾患の別名
Hereditary sensory and autonomic neuropathy, type IA
HSAN IA
HSAN1A
HSN IA
HSN1A
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
