疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
X連鎖型エメリー・ドレイフス筋ジストロフィー1型（EDMD1）は、Xq28染色体上のエメリン（EMD）遺伝子に変異が生じることで発症します。この変異による筋ジストロフィーは、特に神経系に関与せず、筋肉の衰弱や萎縮を伴う退行性のミオパチーが特徴です。
主な特徴としては、幼少期からの肘関節の屈曲変形、軽度の漏斗胸、心臓障害の兆候が見られ、筋肉の異常な肥大（仮性肥大）が欠如しています。また、腕の筋肉が障害を受ける一方で、精神発達には障害が見られません。これらの点は、ベッカー型筋ジストロフィーとEDMD1を区別する特徴でもあります。
エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー（EDMD）は、骨格筋と心筋に影響を与える遺伝性疾患です。幼少期には、拘縮と呼ばれる関節の動きが制限される症状が現れ、特に肘、足首、首などに多く見られます。進行すると、上腕やふくらはぎの筋力が低下し、さらに肩や臀部の筋肉にも影響が及ぶことがあります。
EDMDの多くの患者は、成人するまでに心臓にも問題が生じます。心拍を調整する電気信号に異常が起こる心臓伝導障害や、不整脈が一般的で、動悸や徐脈、失神、心不全の原因となり、放置すると突然死のリスクが高まります。
エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィーは遺伝の仕方により、X連鎖性、常染色体優性、常染色体劣性のタイプに分かれます。どのタイプも類似の症状が見られますが、常染色体優性型の一部では、骨格筋の異常が見られないものの心臓に問題が生じるケースもあります。
遺伝的不均一性
| タイプ | 遺伝形式 | 原因遺伝子 | 変異による影響 |
|---|---|---|---|
| EDMD1（X連鎖型第1タイプ） | X連鎖型 | エメリン（EMD; 300384） | エメリンの欠乏により筋肉の萎縮・心臓伝導障害を引き起こす |
| EDMD2（常染色体優性型） | 常染色体優性 | ラミンA/C（LMNA; 150330） | ラミンA/Cの異常により細胞核の安定性が低下し筋肉が障害される |
| EDMD3（常染色体劣性型） | 常染色体劣性 | 遺伝子未特定 | 劣性遺伝によるEDMDだが詳細不明 |
| EDMD4（常染色体優性型） | 常染色体優性 | SYNE1（608441） | 細胞骨格と核の接続異常による筋肉の機能低下 |
| EDMD5（常染色体優性型） | 常染色体優性 | SYNE2（608442） | 核膜の構造異常により筋肉の萎縮を引き起こす |
| EDMD（常染色体優性型） | 常染色体優性 | TMEM43（612048） | 核膜構造に異常を生じさせ、筋肉機能に影響を与える |
| EDMD6（X連鎖型第2タイプ） | X連鎖型 | FHL1（300163） | 筋肉の結合タンパク質異常による筋力低下と拘縮 |
それぞれのEDMDタイプは、異なる遺伝子の変異によって引き起こされ、遺伝形式や発症メカニズムが異なりますが、主に骨格筋と心筋に影響を及ぼすという共通の特徴があります。
臨床的特徴
– 初期症状: 筋力低下はまず下肢から現れ、つま先歩きの傾向が見られる。
– 発症年齢: 多くの場合、4～5歳頃に症状が出始める。
– 思春期の特徴: 10代前半には、腰椎前弯の増大と不安定な歩行が顕著になる。
– 肩帯筋の影響: 続いて肩帯筋群の筋力低下が生じる。
– 進行の緩やかさ: 一般的に、患者は有給雇用を続けながら、徐々に症状が進行する。
この症例は、エメリ・ドリーフュス型筋ジストロフィーのX連鎖型の典型的な経過を示しており、特に進行の緩やかさと初期の下肢症状の発現が特徴的です。
心筋
エメリ・ドリーフュス型筋ジストロフィー（EDMD）患者における心臓伝導障害について、主な知見とその臨床的重要性は以下のとおりです。
1. 心臓伝導障害
– 重大なリスク: EDMDにおける心臓伝導障害は最も深刻で命を脅かす症状です。
– 女性キャリアの影響: 骨格筋の異常がない場合でも、心臓に影響を受ける女性キャリアが報告されています（Emery, 1989）。これは、エメリンが心臓の伝導に重要な役割を果たしていることを示唆します。
2. 歴史的な症例研究
– 過去の報告: CestanとLeJonne（1902年）の症例（Becker, 1972）、およびDickeyら（1984年）が報告した近親者集団では、致死的な心臓疾患や特に心房性不整脈を呈する患者が多く見られました。
– 心臓伝導障害と突然死のリスク: 心房麻痺や徐脈性心室性リズムの進行が観察され、心臓伝導障害が主な死因のひとつとなっています。
3. 25年後の追跡調査
– 特徴的な症状の3つの特徴（Emery, 1987年）
– 筋力のゆっくりとした消耗と衰弱（特に上腕骨と大腿骨）
– 肘、アキレス腱、後頸部の筋拘縮
– 心筋症（主に房室ブロックとして発症）
4. 心臓伝導障害の早期発見と進行
– 早期症状: 10代で発症し、12歳ほどで心臓伝導障害が確認されるケースもあります。
– 進行のパターン: 心房から始まり、PR間隔延長、心房麻痺、完全房室ブロックに進行。徐脈性の心室リズムや完全房室ブロックが見られ、ペースメーカーの装着が必要です。
5. 保因者と心臓疾患のリスク
– 女性保因者のリスク: 心臓疾患が認められることがあり、突然死のリスクもあります（Buckleyら, 1999年）。
このように、EDMDの心臓伝導障害は、初期から適切な診断と治療が重要であり、特に進行性の心房・心室障害によりペースメーカーの装着が必要となる場合が多いことが特徴です。また、女性保因者もリスクがあるため、早期の評価とケアが推奨されます。
骨格筋
1973年、Dubowitzは、筋疾患と背中や首のこわばりを早期から経験し、10代で進行性の側弯症を発症した17歳の少年の症状を「剛性脊椎症候群」と命名しました。この少年は、長期間にわたって肘を伸ばすことが困難であり、クレアチンホスホキナーゼ値も中程度に上昇していました。また、Dubowitzはこれに似た症例を過去に3例診察したことにも言及しています。
Wettsteinら（1983年）は、この剛性脊椎症候群がX連鎖性疾患であり、拘縮を伴うエメリー・ドリーフュス型筋ジストロフィーと関連している可能性を示唆しました。しかし、剛性脊椎症候群（602771）は、エメリー・ドリーフュス型筋ジストロフィーと異なり、心臓への影響がなく、常染色体劣性遺伝であることから、異なる疾患と区別されています。
肩甲大腿症候群
肩甲大腿症候群に関する研究
– 初期の見解
レニングラードのDavidenkow（1939）は、X連鎖肩甲大腿症候群を独立した疾患と見なしていました。しかし、その後、X連鎖肩甲大腿症候群や上腕大腿神経筋疾患とされていた多くの家系が、実はエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー（EDMD）であることが判明しました。
– Thomasらの報告
Thomasら（1972年）は、「肩甲腓骨症候群」として、X連鎖遺伝の典型的な家系を報告しました。この症候群では、筋力低下や筋委縮が主に脚の近位筋に現れ、肘の拘縮、凹足、成人期の心筋症が見られました。筋肉の偽性肥大は認められませんでした。当初はEDMDと区別されていましたが、ThomasとPetty（1985年）は最終的に、この疾患はEDMDであると結論づけました。
– 他の研究の結論
多くの研究により、X連鎖肩甲上腕骨筋症候群はエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーと同じ疾患であると結論付けられています（Rotthauwe et al., 1972; Mawatari and Katayama, 1973; Rowland et al., 1979; Sulaiman et al., 1981; Thomas and Petty, 1985; Merlini et al., 1986）。
– 臨床的および遺伝学的証拠
Goldblattら（1989年）は、エメリ・ドレフュス症候群と拘縮を伴うX連鎖性筋ジストロフィーが遺伝的に同一であることを示す臨床的および分子遺伝学的証拠を提示しました。
– エメリ（1989年）の提案
エメリ（1989年）は、「肩甲上腕症候群」の名称を、筋疾患（608358）や、心伝導障害を伴わず、拘縮が遅れて発症する成人期発症の常染色体優性疾患に限定して使用すべきと主張しました。
肢帯型エメリ・ドリーフュス型筋ジストロフィー（EDMD）の症例報告
– 背景
Uraら（2007年）は、エメリ・ドリーフュス型筋ジストロフィー（EDMD）と診断された血縁関係にない2人の男性が、肢帯型筋ジストロフィーに似た症状を示したことを報告しています。このケースにより、EDMDの表現型の多様性が示唆されました。
– 症例1
– 患者：9歳の男児
– 症状発現：4歳で不安定な歩行が現れ、6歳までに下肢近位筋の筋力低下、筋萎縮、よたよたした歩行、前弯姿勢が見られるようになりました。
– 検査所見：血清クレアチンキナーゼ（CK）値が上昇し、筋生検で中程度の線維サイズのばらつき、核の内部化、エメリン染色の欠如が確認されました。心電図では一過性の洞性不整脈が認められました。
– 症例2
– 患者：50歳の男性
– 症状発現：35歳頃から下肢近位筋の進行性筋力低下が発症。
– 症状：よたよたした歩行、ガウアー徴候、軽度の関節拘縮
– 心臓所見：弁膜不全と房室ブロックが確認されました。
– 考察
これらの症例により、X連鎖EDMDに関連する表現型は従来の症状に加え、肢帯型筋ジストロフィー様の特徴を示すこともあることが示されました。この発見は、EDMDの診断において肢帯型の表現型も考慮すべき可能性を示唆しています。
生化学的特徴
マッピング
1. 2型色覚者との関連
Thomasら（1972年）は、EDMDと2型色覚（303800）の関連性を示唆し、Boswinkelら（1985年）もEDMDがXq28に位置するDXS15との関連性を示しました。
2. Hopkinsらの大家族の研究（1981年）
Thomasら（1986年）は、Hopkinsらが報告した家族を調査し、第VIII因子（血友病A遺伝子）およびDXS15との近接連鎖を発見しました。
3. Yatesら（1986年）の研究
Yatesらは、第VIII因子およびDXS15で0%の組換え率を示し、それぞれ最大LODスコア3.50および2.0を得ました。DXS52（St14）も調査され、12の減数分裂で1回の組換えを示し、組換え率0.07で最大LODスコア2.62が得られました。
4. EDMDのXq28遺伝子位置に関する証拠
Hodgsonら（1986年）もXq28マーカーとの連鎖証拠を発見し、EDMDがこの領域に位置することを支持しました。
5. Romeoら（1988年）とConsalezら（1991年）の研究
RomeoらはEDMD遺伝子がDXS15から離れた位置にあると結論し、Consalezら（1991年）はEDMDがDXS52から約2cM、F8Cおよび赤/緑色視覚遺伝子座から非常に近いことを報告しました。
6. Yatesら（1993年）の多地点分析
EDMDは、近位のDXS52（約2cM）と遠位のF8C（約3cM）に挟まれたXq28上に位置し、赤-緑錐体色素遺伝子と非常に近いことが示されました。
これらの研究は、EDMDがXq28領域に位置し、特定の遺伝マーカーに密接に連鎖していることを示しており、EDMDの遺伝的診断および位置特定に貴重な情報を提供しています。
遺伝
– 遺伝形式
EDMD1は、通常X連鎖劣性遺伝として受け継がれます。しかし、Rudenskayaら（1994年）はある家族において、常染色体優性遺伝としても説明可能な遺伝パターンを報告しました。この家族では、罹患した男性の娘全員が罹患していたことから、X連鎖優性遺伝の可能性も示唆されています。
– 家族内および家族間の多様性
EDMD1の臨床症状は家族内や家族間で大きく異なる場合があります。例えば、報告されたある家族の29歳の女性はクレーン運転手として勤務しており、比較的症状が軽度であったと考えられます。
– 症例の特殊性
また、EDMD1の散発例として、剛性脊椎症候群と非常に似た症例も含まれています。
頻度
原因
EMD遺伝子の変異の多くは、細胞がエメリンタンパク質を生成できなくなる原因となります。エメリンタンパク質の欠乏が、EDMDに見られる骨格筋および心筋の異常にどのように関与しているかはまだ十分に解明されていません。しかし、研究によりエメリンの欠如が核膜の他のタンパク質の機能を損ない、これが特定の遺伝子の活性や核の構造を弱体化させる可能性が示唆されています。こうした変化により、細胞の安定性が低下し、筋細胞が脆弱になると考えられています。
稀に、EMD遺伝子の単一のアミノ酸が変化する変異によってEDMDが引き起こされる場合があります。このタイプの変異は、エメリンタンパク質が他のタンパク質と相互作用できなかったり、核膜に正しく組み込まれなかったりする原因となります。この場合、症状が非常に軽いEDMDの原因となることがあるとされています。
診断
Nevoら（1999年）は、EDMD患者3家族それぞれで異なるエメリン変異を特定し、特にペースメーカーの挿入が患者の生命を救う可能性があることから、早期診断の重要性を強調しました。また、未発表の変異が数多く発見されたことから、変異スクリーニングよりもエメリンタンパク質の有無を検出する方が診断ツールとして有効である可能性を示唆しました。
Fujimotoら（1999年）は、アキレス腱の拘縮を認めるものの、肘の拘縮や心臓障害を伴わない3歳の男児におけるX連鎖EDMDの症例を報告しました。筋生検の免疫蛍光染色では、核膜にエメリンが確認できませんでした。エメリン遺伝子のRT-PCRおよびPCR解析でも患者サンプルから増幅産物は得られませんでした。この結果を踏まえ、著者は原因不明の筋ジストロフィーの検査において、突然死のリスクを避けるため、エメリン染色が有効な診断手段となると強調しています。
病原性
1. Nagano ら（1996年） – 健常者およびEDMD以外の患者の筋肉組織において、エメリンは核膜に陽性反応を示しましたが、EDMD患者の骨格筋および心筋ではエメリンの免疫染色が欠如していました。
2. エメリンの心臓での局在 – エメリンが心筋のデスモソームや付着帯に特異的に局在しているため、この疾患に見られる特徴的な伝導障害に関与している可能性があります（Cartegni ら, 1997年）。
3. Manilal ら（1999年） – エメリンに対する抗体を用いて核膜でのみ染色が見られることから、EDMDの心臓欠損はエメリンが介在板から欠如していることによるものではないと考えました。エメリンが心筋細胞の核膜に豊富に存在する一方、非心筋細胞には存在しないことも示されました。また、EDMDの他のタイプである常染色体優性型（ラミンA/Cの突然変異による）の分布と類似していました。
4. Boyle ら（2001年） – エメリンの欠如が染色体の配置に影響しないことを確認し、筋ジストロフィーの症状は核内配置の変化によるものではない可能性を示唆しました。
5. Zhang ら（2007年） – EDMD4およびEDMD5患者におけるSYNE1およびSYNE2遺伝子の変異は、LMNAおよびEMD変異と同様の核形態異常を引き起こしました。これらの患者では、核膜およびミトコンドリアにおけるSYNE1またはSYNE2の発現が失われ、LMNAとエメリンの局在も異常を示しました。このことから、ネスプリン/エメリン/ラミン複合体が核の安定性に重要であり、これらのタンパク質の相互作用の変化がEDMDに共通する特徴であると考えられました。
全体として、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーは、核膜に存在するエメリンと他のタンパク質が正常に相互作用できないことが原因で、特に筋肉組織に影響を及ぼす疾患であると考えられます。このタンパク質複合体の異常により、核と細胞骨格の結合が不安定になり、EDMDの症状を引き起こすとされています。
分子遺伝学
さらに、Wulffら（1997年）は、エメリン遺伝子（EMD）の6つのエクソンを増幅・配列決定するための一連のプライマーを設計し、血縁関係のない30人のEDMD患者においてヘテロ二重鎖解析を行いました。その結果、7人の患者で単一エクソンに異常パターンが認められ、プロモーター領域とエクソン3から6に6つの新しい変異が存在することが確認されました。この研究は、プロモーター領域とエクソン5における初の変異を発見し、EDMDに関連する変異は計25個となりました。これらのすべての変異は、機能的なエメリンの合成を阻害するものでした。
遺伝子型と表現型の関係
Hoeltzenbeinら（1999年）は、EDMD患者である2人の兄弟においてエメリン遺伝子の631-635ヌクレオチドにTCTACの欠失があることを発見しました（310300.0010）。この変異は両者に重篤な表現型を引き起こしましたが、別の家族の2人の兄弟にも同じ変異が確認されており、こちらでは比較的軽症でした。この異質性は、環境要因または他の遺伝子修飾によるものと考えられています。
また、Ben Yaouら（2007年）は、アルジェリアの近親交配家族において、EMDおよびLMNA遺伝子に複合的な変異が存在することを報告しました。家族内で6人は伝導異常を伴う孤立性心房性心疾患、1人はシャルコー・マリー・トゥース病（CMT2B1）を、さらに2人は重症EDMDと心疾患、CMTのすべてを併発していました。EMD欠失は孤立性心房疾患の優性遺伝を示し、男女ともに心房性心疾患を引き起こす可能性があるが、男性ではEDMDの完全な表現型には至らないと結論づけられました。さらに、男性においてLMNAのホモ接合型変異とEMDのヘテロ接合型変異が共存すると、これらが相乗効果を持ち、心臓障害を悪化させ、軸索神経障害および筋ジストロフィーを引き起こすことが示唆されました。
疾患の別名
MUSCULAR DYSTROPHY, TARDIVE, DREIFUSS-EMERY TYPE, WITH CONTRACTURES
SCAPULOPERONEAL SYNDROME, X-LINKED, FORMERLY
HUMEROPERONEAL NEUROMUSCULAR DISEASE, FORMERLY
Benign scapuloperoneal muscular dystrophy with early contractures
EDMD
Emery-Dreifuss syndrome
Muscular dystrophy, Emery-Dreifuss type
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
