疾患概要
進行性感音難聴を伴う遠位腎尿細管性アシドーシス（DRTA2）は、ATP6V1B1（ATP6B1）遺伝子の変異に関連しています。この病状は、染色体2p13上のATP6V1B1遺伝子（192132）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされることが知られています。DRTA2では、腎臓の機能障害と進行性の聴覚障害を特徴とします。
難聴を伴う腎尿細管性アシドーシスは、腎臓の排泄機能不全と聴覚障害が特徴的な疾患です。この病気では、腎臓が酸性化合物を適切に排出できず、これらの酸が血液に再吸収されるため、血液が酸性に傾きます。この状態は代謝性アシドーシスと呼ばれ、吐き気、嘔吐、脱水のような症状を引き起こします。乳幼児では、哺乳の問題や体重増加の遅れなど発育不全の徴候が見られることがあります。多くの患者は低身長であり、腎結石を発症するリスクが高まります。
代謝性アシドーシスは、小児においてくる病を、成人においては骨軟化症を引き起こす可能性があります。これらの骨疾患は骨の軟化や弱化により、骨痛、反り腰、歩行困難などを引き起こします。まれに、患者は低カリウム血症麻痺を経験することがあり、これは血中カリウム濃度の低下に関連して極度の筋力低下を引き起こします。
この病気における難聴は、通常、感音難聴の形で小児期から若年成人期にかけて徐々に進行し、両耳に影響を及ぼすことが多いです。内耳の異常は前庭水道管の拡大として医学的画像診断で確認でき、この異常は難聴の原因と考えられていますが、その正確な関係は明らかにされていません。難聴を伴う腎尿細管性アシドーシスの患者では、前庭水道の拡大は通常、小児期に難聴が始まる人に見られる特徴です。
難聴を伴う腎尿細管性アシドーシスは、血液中の過剰な酸（代謝性アシドーシス）、骨の脆弱性、内耳の変化による感音性難聴を特徴とする疾患です。この状態は、ATP6V1B1遺伝子の変異によって引き起こされることが知られており、これまでに25以上の異なる変異が同定されています。
ATP6V1B1遺伝子は、V-ATPaseプロトンポンプのBサブユニットをコードしており、このプロトンポンプは細胞内および特定の器官内の酸性度を調節する重要な役割を担っています。この遺伝子の変異によりV-ATPaseの機能が障害されると、以下のような問題が発生します。
腎臓の機能障害：
腎臓は血液の酸性度を調節する役割を果たしますが、V-ATPaseの機能障害により、この能力が低下します。
結果として、体内の酸の排泄が不十分になり、代謝性アシドーシスが生じる可能性があります。
骨の脆弱化：
体内の酸性度が適切に調節されないと、骨ミネラルの喪失（脱灰）が起こり、骨の脆弱化を引き起こすことがあります。
感音性難聴：
内耳液のpHバランスの維持にもV-ATPaseが関与しているため、その機能障害は内耳の変化を引き起こし、感音性難聴の原因となります。
このため、ATP6V1B1遺伝子の変異は、これらの多様な症状を持つ疾患の重要な原因となり得るのです。適切な診断と治療が必要であり、症状の管理と患者の生活の質の向上が治療の主な目的となります。
臨床的特徴
Nanceら（1970年）も、同様の異常を持つ兄弟を観察しました。Cohenら（1973年）は、耳と腎臓の障害がより重篤な、別の病型を報告しています。
Shapiraら（1974年）は、赤血球炭酸脱水酵素（CA）IIの不活性変異型を、腎尿細管性アシドーシスと神経難聴を持つ2人の姉妹と1度離れたいとこの血族で発見しました。この変異型CA IIは生理的基質に対する特異的活性が極めて低いことが確認されました。
Dungerら（1980年）は、RTAと神経難聴を持つ2人の兄弟の尿酸性化と重炭酸排泄を分析し、これらの患者の腎障害が遠位尿細管に存在することを示唆しました。
穴井ら（1984年）は、RTAと神経難聴の日本人兄妹の赤血球中の炭酸脱水酵素IとIIが正常であることを報告しました。
Karetら（1999年）は、聴覚障害を伴う遠位尿細管性アシドーシス症候群について、複数の近親交配種で研究しました。これらの症例は、尿のpH異常、代謝性アシドーシス、腎カリウム消耗などに基づいて診断され、すべての患者に腎石灰沈着症が認められました。
Feldmanら（2006年）は、ATP6V1B1遺伝子のホモ接合体および複合ヘテロ接合体の変異を持つギリシャ系キプロス人の家族でdRTAを有する患者の長期臨床所見を報告しました。これらの患者は、dRTAの全臨床スペクトルを示していました。
マッピング
Karetらによる1999年の研究では、ゲノムワイド連鎖スクリーニングを用いて、遠位型腎尿細管性アシドーシス（dRTA）の原因遺伝子を染色体2pにマッピングしました。この研究により、既に2cen-q13に割り当てられていたATP6B1遺伝子が注目されました。放射線ハイブリッドマッピングを使用することで、ATP6B1遺伝子がdRTAに関連する最大尤度区間、具体的にはマーカーD2S292の1cR以内に位置することが明らかにされました。さらに、ATP6B1遺伝子の遺伝子内変異体を用いた連鎖解析によって、この位置が確認され、dRTAの原因遺伝子としての役割が裏付けられました。この研究は、dRTAの分子的な理解に重要な貢献をしました。
遺伝
子供が疾患を発症するためには、両親の両方から変異した遺伝子のコピーを受け継ぐ必要があります。この場合、子供は変異した遺伝子のコピーを2つ持つことになります（彼らはホモ接合体として知られています）。遺伝的には、それぞれの出生ごとに、変異した遺伝子のコピーを両方受け継ぐ確率は25％（1/4）です。
頻度
まれな疾患の有病率は、診断の困難さ、認識の不足、または報告の不十分さなどにより、しばしば正確には把握されにくいものです。難聴を伴うdRTAのような疾患に関するより多くの研究とデータが必要です。これにより、疾患の理解が深まり、効果的な診断と治療法が開発されることが期待されます。また、患者とその家族への適切なサポートと情報提供が重要です。
原因
ATP6V1B1およびATP6V0A4遺伝子から作られるV-ATPアーゼのサブユニットは、内耳および腎臓のネフロンに存在します。ネフロンは、血液を濾過し、必要な物質を再吸収して、不要な物質を尿として排出する役割を果たします。V-ATPアーゼは、尿中に排出される酸の量を調節するとともに、内耳の内リンパ液の適切なpHを維持する役割を担っています。
ATP6V1B1またはATP6V0A4遺伝子の変異は、V-ATPアーゼ複合体の機能障害を引き起こし、これが血液や内耳液のpH調節機能の低下をもたらします。結果として、難聴を伴う腎尿細管性アシドーシスの徴候や症状が現れるのです。この状態は、血液の酸性度の増加（アシドーシス）と内耳の聴覚障害（感音難聴）を特徴とします。
分子遺伝学
Karetらの研究（1999年）:
遠位腎尿細管性アシドーシス（dRTA）に進行性の感音性難聴が伴うことが、アピカルプロトンポンプのBサブユニットをコードするATP6B1遺伝子の変異によって引き起こされることを発見しました。
この研究は、蝸牛と内リンパ嚢でのATP6B1の発現を確認し、この遺伝子が内リンパpHの恒常性と正常な聴覚機能に関与していることを示唆しました。
Stover et al.の研究（2002年）:
新たなdRTA血統を調査し、ATP6V0A4およびATP6V1B1遺伝子の変異を多数の家系で同定しました。
ATP6V0A4変異を持つ患者は、ATP6V1B1変異を持つdRTA家系で発生する難聴よりも遅れて発症することが明らかになりました。
Vargas-Poussouらの研究（2006年）:
劣性dRTAを有する新しい血統をスクリーニングし、ATP6V0A4およびATP6V1B1遺伝子の多くの変異を特定しました。
ATP6V0A4遺伝子変異の頻度がATP6V1B1遺伝子変異の頻度よりも高いことが示されました。
Borthwickらの研究（2003年）:
トルコの血縁兄妹において、ATP6V1B1遺伝子のホモ接合性変異を同定しました。
当初CA2欠損症が疑われましたが、後に異なる遺伝子変異が原因であることが判明しました。
Nikaliらの研究（2008年）:
コロンビアの遠位尿細管性アシドーシスと難聴を有する患者群において、ATP6V1B1遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。
ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆されました。
これらの研究は、dRTAと感音難聴の関連性およびこれらの症状を引き起こす遺伝子変異の特定に貢献しており、dRTAの遺伝的異質性を示しています。
疾患の別名
AR dRTA with hearing loss
Autosomal recessive distal renal tubular acidosis with deafness
Renal tubular acidosis type 1b
Renal tubular acidosis with progressive nerve deafness
Renal tubular acidosis, autosomal recessive, with progressive nerve deafness
Renal tubular acidosis, distal, with progressive nerve deafness
RTA with progressive nerve deafness
難聴を伴う常染色体劣性遠位尿細管性アシドーシス
難聴を伴うAR dRTA
難聴を伴う常染色体劣性遺伝性遠位尿細管性アシドーシス
1b型腎尿細管性アシドーシス
進行性神経難聴を伴う腎尿細管性アシドーシス
常染色体劣性遺伝性進行性神経難聴を伴う腎尿細管性アシドーシス
進行性神経難聴を伴う遠位型腎尿細管性アシドーシス
進行性神経難聴を伴うRTA
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
