インスリン非依存型糖尿病（2型糖尿病）と遺伝子

CAPN10（2q37）
T2D2（12q）
T2D3（20q）
T2D4（5q34-q35）
T2D5（TBC1D4、13q22）
HNF4A：NIDDMのフランス人家族で観察された変異。
NEUROD1（2q32）：2家系でNIDDMの原因となる変異が確認された。
GLUT2：NIDDMと関連する1例の変異が観察された。
MAPK8IP1：4代続くNIDDMの家系で変異が確認された。
KCNJ11：感受性を与える多型がある。
GPD2（2q24.1）：NIDDM患者と耐糖能異常の異父姉に変異が確認された。
PAX4：NIDDM患者で変異が同定されている。
HNF1B：典型的な晩発型NIDDMの日本人患者2人に見られた変異。
IRS1：NIDDM患者で変異が見つかっている。
AKT2：1家系に常染色体優性NIDDMを引き起こした変異。
Resistin Gene：中国人において糖尿病およびインスリン抵抗性関連高血圧の感受性と関連。
TCF1
PPP1R3A
PTPN1
ENPP1
EPHX2
Hepatic Lipase Gene：耐糖能異常からNIDDMへの転換を予測する。
TCF7L2
CDKN2A/CDKN2B：NIDDMのリスクと関連。
PPARG：NIDDMのリスクと関連。
IL6：NIDDMの感受性と関連。
KCNJ15：痩せたアジア人のNIDDMと関連。
SLC30A8：NIDDMの感受性と関連。
HMGA1：NIDDMのリスク上昇と関連。
MTNR1B：NIDDMの感受性と関連。
2型糖尿病からの保護
SLC30A8 のタンパク質切断変異は、T2Dリスクの低下と関連しています。

これらの遺伝子は、2型糖尿病の発症、進行、リスク評価において重要な役割を果たします。遺伝的な要因だけでなく、生活習慣や環境要因も2型糖尿病のリスクに大きく影響を与えることが知られています。

O’Rahilly et al. (1992)は、成熟期発症糖尿病の若年性型（MODY）の3家系と、いわゆる「一般的な」2型糖尿病（T2D）の7家系で、インスリン遺伝子座（INS）との連鎖を除外しました。MODYに代表されるメンデル型の非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）を除いて、特定の集団や2型糖尿病患者の第一度親族における糖尿病の高い発症率、および一卵性双生児における高い一致率は、アメリカ人口の約6％が罹患する一般的なNIDDMの感受性に遺伝的要因が関与していることを示唆する強力な証拠です。NIDDMの発症率が高いグループ（例えば、2型糖尿病患者の子供やピマ・インディアンの子供）では、インスリン分泌とインスリン作用の両方に欠陥が必要であると考えられていますが、インスリン抵抗性とグルコース代謝の低下は糖尿病の発症に先行し、予測可能であることが示されています（Martin et al., 1992; Bogardus et al., 1989）。これらの親族とピマ・インディアンの両グループでは、インスリン感受性が家族内で集積している証拠があります。これにより、インスリン抵抗性はNIDDMの中心的な特徴であり、この疾患の早期かつ遺伝的なマーカーである可能性が示唆されます。

Martinez-Marignac et al. (2007)は、メキシコシティにおける2型糖尿病の遺伝的危険因子の混血マッピングを分析しました。2型糖尿病は、ネイティブアメリカンの集団でヨーロッパ系の集団の2倍以上の有病率であることが知られています。彼らは、メキシコシティの血縁関係のない2型糖尿病患者286人と対照275人の混血比率を研究し、ネイティブアメリカン、ヨーロッパ人、西アフリカ人の祖先の平均混血比率がそれぞれ65％、30％、5％であることを発見しました。社会経済的地位と個人の混血比率との関連は、遺伝的階層化が社会経済的階層化によって維持されていることを示唆しています。

Kong et al. (2009)は、11p15に2型糖尿病と関連する3つのSNP（単一核苷酸多型）を発見しました。これらのうち、rs2237892、rs231362、rs2334499は親の起源に特異的な影響を及ぼし、rs2334499では父方遺伝ではリスクをもたらす対立遺伝子（T）が母方遺伝では保護的であることが判明しました。

2型糖尿病（T2D）患者のサブグループでは、膵島細胞細胞質抗原に対する抗体が循環しています。この中で最も一般的なのは、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD2）に対する抗体です。Tuomi et al.（1999年）による1,122人の2型糖尿病患者の研究では、9.3％の患者にGAD抗体が認められました。これは耐糖能障害患者や対照群と比較して有意に高い割合です。

GAD抗体陽性（GADab+）の2型糖尿病患者は、GAD抗体陰性（GADab-）の患者と比べて、空腹時のC-ペプチド濃度が低く、経口グルコースに対するインスリン反応性が低く、ハイリスクHLA-DQB1*0201/0302遺伝子型の頻度が高かった（ただし、1型糖尿病患者よりは低い）。Tuomi et al.（1999年）は、35歳以上で発症し、GAD抗体陽性（相対単位5以上）の2型糖尿病患者のサブグループを「成人潜在性自己免疫性糖尿病（LADA）」と呼ぶことを提案しました。

非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）患者の親族では、インスリン分泌不全とインスリン抵抗性の両方が報告されています。Elbein et al.（1999年）は、トルブタミドで修飾された頻回サンプリング静脈内グルコース負荷試験を用いて、NIDDMの兄弟ペアを含む26家系の120人を対象に研究しました。この研究では、インスリン感受性指数（SI）とグルコースに対する急性インスリン反応（AIRglucose）が、糖尿病と強い負の遺伝的相関を示しました（家族全員についてSI×AIRglucoseおよびSIがそれぞれ-85±3％および-87±2％）。しかし、AIRglucose単独では糖尿病との相関は見られませんでした。これらの結果から、家族性NIDDM血統の非糖尿病メンバーにおいてインスリン分泌が低下していること、これらのハイリスク家系におけるSI×AIRglucoseが遺伝的に影響を受けること、また同じ多遺伝子が糖尿病の有無とSI×AIRglucoseの低値を決定している可能性が示唆されました。さらに、インスリン分泌をインスリン感受性で正規化した指標は、インスリン感受性や第一相インスリン分泌よりも遺伝性が高く、NIDDMの遺伝的要因を特定する上で非常に有用であることが示唆されています。

Liら（2001）の研究は、I型糖尿病（T1D）とII型糖尿病（T2D）の家系における遺伝子型と表現型の相関についての重要な洞察を提供しています。この研究は、フィンランドにおけるT1DとT2Dの家系の有病率を評価し、特にT2D患者においてT1Dの家族歴、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）抗体（GADab）、およびT1Dに関連するHLA-DQB1遺伝子型との関連を検討しました。

研究結果によれば、II型糖尿病患者が1人以上いる695家族のうち、14％（100家族）がI型糖尿病患者であることが判明しました。混合家系のT2D患者は、T2D患者のみの家系の患者に比べて、GADab（18％ vs 8％）およびDQB10302/X遺伝子型（25％ vs 12％）を有する頻度が高かった。ただし、成人発症のT1D患者に比べて、DQB102/0302遺伝子型の頻度は低かった（4％ vs 27％）。

混合家系では、HLAクラスIIのリスクハプロタイプであるDR3-DQA10501-DQB102またはDR4-DQA10301-DQB10302を有する患者は、そのようなハプロタイプを有しない患者と比較して、経口ブドウ糖負荷に対するインスリン応答が障害されていました。この所見はGADabの有無とは無関係であった。

著者らは、T1DとT2Dは同じ家系に群生すること、T1D患者との遺伝的背景の共有によりT2D患者は自己抗体陽性になりやすく、また抗体陽性とは無関係にインスリン分泌障害になりやすいことを結論づけました。さらに、HLA遺伝子座を介したT1DとT2Dの遺伝的相互作用の可能性も示唆されました。これは、糖尿病の発症には遺伝的要素が大きく関与しており、特に家族歴がそのリスクを高める可能性があることを示唆しています。

Fonseca et al.（1998）は、米国およびカナダの24の病院および外来診療所で、非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）患者におけるトログリタゾン単剤療法の効果を調査しました。402例のNIDDM患者に対し、トログリタゾン100、200、400、600mgまたはプラセボを1日1回朝食時に投与しました。400mgおよび600mgのトログリタゾン投与群では、プラセボ投与群と比較して、平均空腹時血糖（FSG）およびHbA1cが有意に低下しました。

Chung et al.（2000）は、HMG-CoA還元酵素阻害薬がII型糖尿病患者の骨密度（BMD）に及ぼす影響を検討しました。結果として、この治療を受けた男性被験者では、大腿骨頚部と大腿骨転子部のBMDが有意に増加しましたが、女性被験者では大腿骨頚部のBMDのみが増加しました。

Aljada et al.（2001）は、II型糖尿病の肥満患者にトログリタゾンを投与し、MNC（単核細胞）における炎症性転写因子NF-κB及びその阻害蛋白I-κ-Bへの効果を検討しました。トログリタゾンは、抗酸化作用に加えて深い抗炎症作用を有し、血管レベルでのトログリタゾンの有益な抗動脈硬化作用に関連している可能性があるとされました。

Garber et al.（2003）は、グリブリド/メトホルミン錠を用いた初期治療の有効性を検証しました。この治療は、成分単独療法よりも優れた血糖コントロールをもたらし、より少ない成分投与量でより多くの患者が治療目標を達成できることが示されました。

GoDARTs and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group and Wellcome Trust Case Control Consortium 2（2011）は、スコットランドの2型糖尿病患者に対するメトホルミンに対する血糖反応のゲノムワイド関連研究を行い、ATM遺伝子の遺伝子座に関連するSNP、rs11212617を特定しました。

Ferrannini et al.（2014）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの効果を検討し、この薬剤はβ細胞機能とインスリン感受性を改善し、空腹時血糖と食後血糖を低下させることが示されました。Bonner et al.（2015）は、SGLT2阻害によりグルカゴン分泌が増加することを観察しました。

これらの研究は、II型糖尿病（T2D）の病因として複数の要因が関与していることを示しています。

●インスリン抵抗性と一酸化窒素（NO）の関連:
Piattiら（2000）の研究では、II型糖尿病の家族歴のある健常ボランティアとないボランティアにおいて、インスリン抵抗性と一酸化窒素（NO）とcGMPの血漿中濃度が比較されました。II型糖尿病の家族歴のあるボランティアは、インスリン感受性指数（ISI）が低く、NOの濃度が高く、cGMPの濃度が低いことが示されました。これは、NO/cGMP経路の変化がインスリン抵抗性の程度と相関している可能性を示唆しています。

●高齢者のインスリン抵抗性と筋肉代謝:
Petersenら（2003）の研究は、高齢者が若年者に比べてインスリン抵抗性が高く、これが筋糖代謝の低下に起因していることを明らかにしました。これは、筋肉と肝臓組織における脂肪蓄積の増加とミトコンドリア機能の低下と関連していました。

●II型糖尿病患者の子孫におけるインスリン抵抗性:
Petersenら（2004）の研究では、II型糖尿病患者の子孫がインスリン抵抗性であることが示されました。これは、ミトコンドリア機能障害と細胞内脂質含量の増加と関連していました。

●糖尿病黄斑浮腫とHbA1cの関連:
Doら（2005年）の研究では、持続性糖尿病黄斑浮腫患者は、黄斑浮腫が消失した患者に比べて、罹患時のHbA1cが高いことが示されました。

●インスリン抵抗性とINSR遺伝子の関連:
Fotiら（2005）の研究では、インスリン抵抗性とII型糖尿病を有する患者において、細胞表面のインスリンレセプターが減少し、HMGA1の発現低下が関連していました。

●ヘキソサミン生合成経路の活性化と糖新生:
Dentinら(2008)の研究では、ヘキソサミン生合成経路の活性化が、タンパク質のO-グリコシル化を通じて肝グルコネシスを誘発することが示されました。

これらの研究結果は、II型糖尿病の病因が多因子的であり、遺伝的要因、代謝異常、筋肉と肝臓組織における代謝変化などが複雑に関連していることを示しています。これらの知見は、II型糖尿病の予防と治療戦略の開発に重要な意味を持ちます。

五島柿崎（GK）ラットは、非肥満性の非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）の動物モデルとして広く用いられています。Galliら(1996)は、NIDDMに関与する3つの独立した遺伝子座をマッピングし、GKラットのNIDDMが多遺伝子性であることを示しました。Gauguierら(1996)も、GKラットで高血糖、耐糖能異常、インスリン分泌の変化を引き起こす6つまでの分離遺伝子座をマッピングしました。

Fakhrai-Radら(2000)は、GKラットのNIDDM1B遺伝子座を特定の領域にマッピングし、インスリン分解酵素(IDE)遺伝子がこの領域にマップされることを発見しました。IDEのGK対立遺伝子では、インスリン分解活性が低下する2つのアミノ酸置換が同定されました。

Bruningら(1997)は、マウスでNIDDMの多遺伝子モデルを作成し、インスリン受容体とインスリン受容体基質-1(IRS1)遺伝子のヘテロ接合体二重ノックアウトマウスがインスリン抵抗性の高い表現型を示しました。

寺内ら(1997)は、IRS1遺伝子とβ細胞グルコキナーゼ(GCK)遺伝子のヘテロ接合体ノックアウトマウスにより、NIDDMの多遺伝子モデルを作成しました。これらの遺伝子異常は単独では非糖尿病原性であるが、共存すると顕性糖尿病を引き起こすことを発見しました。

Zucker diabetic fatty (ZDF)ラットは、ヒトの脂肪原性NIDDMのもう一つの動物モデルです。Shimabukuroら(1998)は、肥満ZDFラットの膵島において、糖尿病に至る脂質毒性の経路を示しました。

Hartら(2000)は、FGFレセプター1および2が成体マウスのβ細胞に発現していることを示し、FGFシグナル伝達がβ細胞において役割を持つ可能性を示唆しました。

Yuanら(2001)は、高用量のサリチル酸塩が、肥満ネズミの高血糖、高インスリン血症、脂質異常症を逆転させることを示しました。これは、IKBKBの活性化または過剰発現がインスリンシグナル伝達を減弱させることから、IKKB経路がインスリン感作の標的である可能性を示唆しました。

Scheunerら(2005)は、翻訳開始因子eIF2-αのリン酸化部位の変異マウスが高脂肪食で肥満と糖尿病になることを観察し、翻訳制御がインスリン合成とERの完全性を維持するフォールディング能力を結びつけることを示しました。

Fotiら(2005)は、Hmga1欠損マウスがヒトのII型糖尿病に特徴的な表現型を引き起こすことを発見しました。

Matsuzakaら(2007)は、Elovl6 -/-マウスが肥満や肝肉腫の改善なしにインスリン抵抗性が低下することを報告しました。これは、肝脂肪酸組成がインスリン感受性に対する新たな決定因子であることを示しています。

www.omim.org/entry/125853