疾患概要
永続的新生児糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes Mellitus、PNDM）は、生後6ヵ月以内に発症し、生涯を通じて持続する糖尿病のタイプです。この状態は、インスリンというホルモンの不足により引き起こされる高血糖（高血糖）を特徴としています。インスリンは、血液中のグルコース（糖の一種）が細胞に取り込まれ、エネルギーに変換される過程を調節する役割を持ちます。
永久新生児糖尿病の患者は、出生前に成長遅れを経験することが多く、子宮内発育遅延の兆候を示すことがあります。罹患した乳児は、高血糖と水分の過剰喪失（脱水）の結果として体重が増加せず、期待される速度での成長が阻害されることがあります（発育不全）。
また、新生児糖尿病は場合によっては、発達遅延や再発性発作（てんかん）などの神経学的問題を伴うこともあります。このような症状の組み合わせはDEND症候群と呼ばれ、中等度DEND症候群は発達遅滞がより軽度で、てんかんを伴わない場合に該当します。
さらに、永久新生児糖尿病を持つ少数の人は、膵臓が未発達であるため、消化酵素の産生に問題を抱えることがあります。これは、脂肪便や脂溶性ビタミンの吸収不全などの消化器系の問題を引き起こすことがあります。
永続的新生児糖尿病は、インスリン不足に起因するため、治療にはインスリン補充療法が不可欠です。また、発育不全や神経学的問題への対応も重要であり、これらの症状の管理には専門的な医療介入が必要となる場合があります。
永続性新生児糖尿病の遺伝的多様性
●永久新生児糖尿病-1（PNDM1）は、まれな遺伝性疾患で、重篤な高血糖を特徴とします。この疾患は、生後すぐにインスリン治療が必要なほど重度です。PNDM1は、グルコキナーゼの完全な欠失に起因しており、これにより基礎インスリン分泌が完全に欠如します。
PNDM1は、他の新生児糖尿病の形態である一過性新生児糖尿病（TNDM；601410）や、小児期に発症する自己免疫性の1型糖尿病（IDDM；222100）とは異なる疾患です。TNDMは、一過性であることが多く、しばらくの間はインスリン治療が必要ですが、後に自然に改善することがあります。一方、IDDMは自己免疫過程によって膵臓のβ細胞が破壊される疾患で、通常は生涯にわたるインスリン依存症を引き起こします。
PNDM1は遺伝的要因によって引き起こされるため、診断と治療はその特有の遺伝的背景に基づいて行われる必要があります。患者は生後すぐに適切な医療的介入を必要とし、その後の生活においても継続的な医療管理が必要です。
●PNDM2 (618856):
染色体11p15.1上のKCNJ11遺伝子（600937）のヘテロ接合体変異によって発症します。KCNJ11遺伝子は、膵臓β細胞のインスリン分泌に関与するカリウムチャネルの一部をコードしています。
●PNDM3 (618857):
これも染色体11p15.1上に位置するABCC8遺伝子（600509）のヘテロ接合体またはホモ接合体変異により発症します。ABCC8遺伝子もまた、膵臓β細胞のインスリン分泌に関与するカリウムチャネルの一部をコードしています。
●PNDM4 (618858):
染色体11p15.5上のINS遺伝子（176730）のヘテロ接合体またはホモ接合体変異によって発症します。INS遺伝子はインスリンをコードしており、この変異はインスリンの生合成や分泌に影響を与える可能性があります。
●PDX1遺伝子変異による膵外分泌不全症:
PDX1遺伝子（600733）の変異は、膵外分泌不全および永続的な新生児期発症の糖尿病を引き起こす可能性があります。この遺伝子は膵臓の発達に重要な役割を果たしています。
●小脳無発生を伴う膵臓無発生:
PTF1A遺伝子（607194）の変異によって引き起こされる可能性があります。この状態は膵臓の発達不全に加えて神経発達障害を伴うことがあります。
●先天性心機能異常を伴う膵機能不全:
GATA6遺伝子（601656）の変異によって引き起こされる可能性があります。GATA6は心臓と膵臓の発達に関与する遺伝子です。
これらの遺伝的不均一性は、PNDMの診断と治療において重要な役割を果たします。遺伝的要因に基づく正確な診断は、効果的な治療戦略を立てる上で不可欠です。また、これらの遺伝子変異によって、PNDMの患者は膵臓機能だけでなく、他の器官の発達にも影響を受ける可能性があります。
永続性新生児糖尿病の分類
永続的新生児糖尿病-1（PNDM1）
PNDM1の主な原因は、グルコキナーゼの完全な欠失にあります。グルコキナーゼは、膵臓のβ細胞内でグルコースを代謝する重要な酵素の一つであり、この酵素の活動は、血糖レベルの監視とインスリンの分泌調節に不可欠です。グルコキナーゼの欠失は、膵臓β細胞の基礎インスリン分泌の完全な欠失を引き起こします。
Njolstadら（2001年）の研究では、PNDM1の患者において、インスリン分泌の欠如とその後の重度の高血糖の発症が確認されました。この状態は、新生児期の重篤な糖尿病の形態の一つとして認識されており、適切な治療を受けることが極めて重要です。
治療としては、インスリン補充療法が必要とされ、これは患者の血糖値を管理し、正常な成長と発達を支援するために用いられます。PNDM1の診断には遺伝的検査が有効であり、遺伝子変異の同定を通じて、適切な治療計画を立てることが可能になります。また、糖尿病に伴う合併症のリスク管理にも注意が必要です。
永久新生児糖尿病-1（PNDM1）は、グルコキナーゼの完全な欠損に関連する稀な遺伝性疾患で、出生直後からインスリン治療が必要な重篤な高血糖を特徴とします。
Njolstadら（2001）による報告では、PNDM1の2例が示されています。最初の症例はノルウェー人の女児で、いとこ同士の両親の間に生まれました。この女児は胎児の発育不良で早産となり、生後すぐに高血糖が確認され、インスリン治療が開始されました。基礎およびグルカゴン刺激によるC-ペプチド濃度はほとんど検出されませんでした。後にてんかんと学習障害が発症しました。彼女の妹は7歳で1型糖尿病を発症しました。
2人目の患者はイタリア人の女児で、出生時から高血糖と発育遅延があり、出生時からインスリン治療を必要としました。基礎C-ペプチド濃度は低く、グルカゴンに対する反応も上昇しなかった。彼女の両親も糖尿病関連の問題を抱えていました。
Njolstadら（2003）は、さらに3例のグルコキナーゼ関連PNDM1を報告しました。これらの症例も出生時からインスリン治療が必要で、母親は妊娠糖尿病と診断された後に糖尿病と診断されました。家族内での糖尿病の発症も確認されています。
これらの報告は、PNDM1が遺伝的要因によって引き起こされ、生涯にわたる継続的な治療を必要とする疾患であることを示しています。また、家族歴や遺伝的背景が疾患の理解と管理において重要であることが示されています。
遺伝形式は常染色体劣性です。
永続的新生児糖尿病-2（PNDM2）
Proksら（2006）によると、KCNJ11遺伝子のヘテロ接合活性化変異はPNDMの最も一般的な原因であり、PNDM症例の約26～64％がこの変異によるものです。また、KCNJ11変異を持つ患者の約20％には神経学的特徴が見られると報告されています。
PNDMは遺伝的に不均一な疾患であり、PNDM1（606176）とは異なる原因によって発症します。PNDM1はグルコキナーゼの欠損に関連していますが、PNDM2は主にKCNJ11遺伝子の変異と関連しています。これらの知見は、PNDMの診断と治療において、遺伝的因子の特定が重要であることを示しています。
遺伝形式は常染色体優性です。
永続的新生児糖尿病-3（PNDM3）
PNDM3は、生後数ヵ月以内に軽度から重度の高血糖を発症することが特徴であり、患者は生涯にわたる治療が必要となります。Babenkoら（2006年）による研究では、PNDM3患者の臨床的特徴について詳述されています。また、Proksら（2006年）による研究では、PNDM3における神経学的特徴、特に発達遅延やてんかんの存在について言及されています。
PNDM3には、DEND（Developmental Delay, Epilepsy, and Neonatal Diabetes）症候群として知られる特有の三徴候が関連しています。これは、新生児期に発症する糖尿病に加えて発達遅延やてんかん発作を伴うことを示しています。
この疾患の診断と管理には、詳細な遺伝的評価とそれに基づく適切な治療戦略の確立が不可欠です。インスリン治療は、高血糖を管理するために必要であり、発達遅延やてんかんなどの神経学的合併症に対しても特別な注意が必要です。さらに、PNDM3の患者は、PNDM1（606176）のような他の形態の永久新生児糖尿病とは異なる遺伝的背景を持っていることが知られています。これは、永久新生児糖尿病の遺伝的不均一性を示しており、個別化された治療アプローチの重要性を強調しています。
遺伝形式は常染色体優性と劣性です。
永続的新生児糖尿病-4（PNDM4）
Stoyら（2007）によると、INS遺伝子の変異を持つPNDM患者は中央値9週齢で発症し、糖尿病性ケトアシドーシスまたは著明な高血糖を呈し、β細胞自己抗体は存在せず、インスリン治療が行われていました。C-ペプチドの値は非常に低いか検出不能で、すべての値が200pmol/l以下でした。
Edghillら（2008）によると、INS遺伝子変異保有者のPNDM診断時年齢の中央値は11週で、患者は症候性高血糖（41％）または糖尿病性ケトアシドーシス（59％）を呈し、全例がインスリン補充療法を受けました。出生時体重は減少しており、インスリン分泌低下による胎内発育遅延と一致していました。
Polakら（2008）によると、K(ATP)チャネルの変異を有する患者と比較して、INS変異を有するPNDM患者は糖尿病の発現が遅く、関連する症状がないことが指摘されました。
Colombo et al.（2008）は、出生時に体重がほぼ正常であることを示し、INS変異患者におけるβ細胞不全は主に出生後に起こることを示唆しました。Carmodyら（2015）は、生まれたばかりの男児が重度の高血糖を示し、皮下インスリン治療が必要であることを報告し、C-ペプチドは検出されませんでした。
遺伝形式は常染色体優性と劣性です。
治療管理
永続性新生児糖尿病-1（PNDM1）
治療の結果として、基礎および刺激インスリン分泌が12倍に増加し、ヘモグロビンA1C値は9.4％から8.1％へと減少しました。これはインスリンの投与量を0.85U/kg/日から0.60U/kg/日に減少させたことによるものです。さらに、グリベンクラミド治療中の平均空腹時血糖（FBG）は、治療前に比べて有意に低下しました（治療時189mg/dl、治療前227mg/dl）。一方で、食後の血糖値には有意な変化は見られませんでした。
著者らは、基礎インスリン分泌はスルホニル尿素治療により改善するが、食後のグルコースレベルが高い場合、生成されたATPはインスリン顆粒のドッキングとエキソサイトーシスを継続するためには不十分であることを示唆しました。これは、KCNJ11遺伝子の変異によって引き起こされるPNDM2の患者とは異なる状況です。Turkkahramanらは、より軽度の表現型を引き起こすGCK変異を持つ患者が、より重篤な表現型を引き起こす変異を持つ患者よりもスルホニル尿素に対して反応が良好である可能性があると結論づけました。
永続性新生児糖尿病-2（PNDM2）
Pearsonら（2006年）は、KCNJ11遺伝子のヘテロ接合変異を持つ49人の糖尿病患者に対して血糖コントロールの評価を行い、44人（90％）が適切な用量のスルホニル尿素薬を投与された後にインスリンの中断に成功しました。スルホニル尿素療法に移行した患者はグリコシル化ヘモグロビン値が有意に改善し、血糖コントロールの改善は1年後も持続しました。
Stanikら（2007年）も、KCNJ11遺伝子の変異に起因するPNDM患者において、インスリン療法からスルホニルウレア療法への移行が成功し、糖尿病コントロールと生活の質（QOL）が劇的に改善したことを報告しました。
また、Shimomuraら（2007年）の研究では、スルホニルウレア治療により、患者はインスリンなしで血糖コントロールが改善し、神経学的にも改善がみられました。Shimomuraらは、スルホニルウレア治療後に糖尿病だけでなく神経学的特徴も臨床的に改善した重症DEND症候群の患者の最初の報告であると述べています。
永続性新生児糖尿病-3（PNDM3）
ABCC8遺伝子は、膵臓のβ細胞においてインスリン分泌を制御するカリウムチャネルのサブユニットをコードしています。この遺伝子の変異は、カリウムチャネルの機能異常を引き起こし、結果としてインスリンの分泌が不十分になることがあります。従来、このような患者は生涯にわたってインスリン補充療法が必要とされていました。
しかし、Stanikらの研究では、スルホニルウレア薬剤がABCC8遺伝子の変異によって影響を受けるカリウムチャネルに作用し、インスリン分泌を促進することが示されました。スルホニルウレアは、β細胞のカリウムチャネルを閉鎖し、細胞内カルシウム濃度の上昇を促し、これがインスリンの放出を引き起こします。
この治療法の転換は、PNDM患者にとって画期的な進展を意味しています。スルホニルウレア療法により、これまでのインスリン注射に代わる経口薬による治療が可能になり、患者の日常生活の質の向上と血糖管理の改善が期待されます。ただし、この治療法が適切かどうかは、個々の患者の遺伝的背景や臨床的特徴に基づいて判断されるべきです。このため、遺伝子変異の同定とそれに基づく個別化された治療戦略が重要となります。
参考文献
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
