疾患概要
familial breast-ovarian cancer-1 (BROVCA1)
家族性（遺伝性）乳がん卵巣がん-1（BROVCA1）は、BRCA1遺伝子（113705）のヘテロ接合性生殖細胞系列変異が原因であり、染色体17q21に位置します。この病態は家族内で乳がんおよび卵巣がんのリスクを高め、その他の関連する症状も含む可能性があります。
同様に、家族性乳がん卵巣がん感受性-2（BROVCA2；612555）は、BRCA2遺伝子（600185）の変異に起因し、染色体13q13に位置します。この病態もまた、家族内で乳がんおよび卵巣がんのリスクを高めます。
BROVCA3（613399）は、RAD51C遺伝子（602774）の変異に起因し、染色体17q22に位置します。また、BROVCA4（614291）は、RAD51D遺伝子（602954）の変異に起因し、染色体17q12に位置します。これらの症候群も乳がんおよび卵巣がんのリスクを高めることが知られています。
さらに、BROVCA5（620442）は、PALB2遺伝子（610355）の変異に起因し、染色体16p12に位置します。これらの病態は、家族内で乳がんおよび卵巣がんのリスクを高めると同時に、がんの発症における遺伝的要因を理解する上で重要です。
乳がんおよび卵巣がんに関するより一般的な議論については、それぞれ114480（乳がん）および167000（卵巣がん）で詳しく解説されています。これらの情報は、病態の理解、リスク評価、予防策、および治療戦略において重要な役割を果たします。
BRCA1遺伝子の変異は、実際に乳がんのリスクを高めることで知られていますが、その影響は性別に限定されず、男性の乳がんのリスクも高める可能性があります。さらに、BRCA1変異は他のがん種、特に卵巣がん、前立腺がん、およびいくつかの他のがんの発生リスクも増加させることが知られています。
BRCA1遺伝子はDNAの修復に重要な役割を果たしており、その変異はDNA修復機能の喪失につながります。この喪失により、細胞のDNAに損傷が修復されずに残り、がんへと進行するリスクが高まります。BRCA1の変異は通常、家族内で遺伝し、遺伝的素因としてがんの集団発生に寄与します。しかし、遺伝的要因だけでなく、生活習慣や環境要因もがんのリスクに影響を与えるため、BRCA1変異を持っていても必ずしもがんに罹患するとは限りません。
BRCA1変異の多くは、機能不全のBRCA1タンパク質を生成するか、タンパク質の生成自体を妨げることにより影響を及ぼします。正常なBRCA1タンパク質が不足すると、DNA修復機能が低下し、細胞の異常な増殖や分裂が起こりやすくなり、腫瘍の発生につながります。したがって、BRCA1変異を持つ人々は、がんの早期発見や予防策に特に注意を払うことが推奨されます。
臨床的特徴
家族性乳がん
家族性乳がんは、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異を持つ人々に多く見られる特徴があります。その主な臨床的特徴は以下の通りです。
診断時の年齢が低い: 家族性乳がんは通常、散発性乳がんよりも若い年齢で診断されます。BRCA1およびBRCA2変異保有者は特に若い年齢で乳がんを発症する傾向があります。
両側性乳がんが多い: 家族性乳がん患者は、一方の乳房だけでなく、両方の乳房にがんが発生するリスクが高いことが知られています。
男性にも発生する: 男性における乳がんは非常にまれですが、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異を持つ男性は乳がんのリスクが高まります。
Breast Cancer Linkage Consortium (1997)によると、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異を持つ女性の乳がんの組織型は散発性乳がんの場合と異なります。これは、BRCA1やBRCA2による乳がんが、散発性の病態とは異なる自然史を有する可能性があることを意味します。この違いは、乳がんの検診や管理戦略に影響を及ぼす可能性があり、特に遺伝的リスクが高い人々に対するアプローチにおいて重要です。
増殖性乳房疾患（Proliferative Breast Disease ；PBD）
増殖性乳房疾患（PBD）は、乳房の異常な細胞増殖を特徴とし、乳がんのリスクを増加させる可能性がある状態です。Skolnickらによる1990年の研究では、乳がん患者の第一度近親者と対照群の女性を対象に、PBDの発生率を調査しました。その結果、乳がん患者の第一度近親者の35％にPBDの証拠が見られたのに対し、対照群では13％に留まりました。
この研究は、遺伝的感受性が乳がんだけでなく、PBDという前駆病変にも影響を及ぼしている可能性を示唆しています。PBDの存在は、乳がんへの進行リスクを増加させるため、乳がんのリスク評価において重要な因子となります。また、片側性乳がんや閉経後の乳がんを含む乳がんの多くに、この遺伝的感受性が関与している可能性があるという仮説を支持します。
この知見は、乳がんのリスクを持つ家族における早期検査や予防策の重要性を強調しており、遺伝的要因と環境要因が相互作用して乳がんのリスクが高まる可能性を示唆しています。
卵巣がん
Fraumeniら（1975）は、6家族で漿液性嚢胞腺癌と診断された卵巣癌の多発例を報告しました。これらの家系で行われた予防的卵巣摘出術では、一部の女性の卵巣組織で異常が見られました。
Nevo（1978）もまた、卵巣乳頭腺癌の多発を報告した2家系を記述し、そのうちの1家系では4人の女性が腫瘍を発症し、2人は乳癌の既往がありました。
Tobacmanら（1982）による報告では、卵巣癌のリスクが高いとされる女性16人に予防的卵巣摘出術が行われ、その後3人が腹膜内で播種性の悪性腫瘍を発症しました。Lynchら（1986年）は、卵巣癌の遺伝的要因が卵巣上皮細胞だけでなく、腹膜中皮にも影響を及ぼす可能性があると提案しました。
Schildkrautら（1989年）は、卵巣癌と乳癌の間に遺伝的相関があることを示し、子宮内膜癌との遺伝的重複の証拠は見つかりませんでした。
MenczerとBen-Baruch（1991）は、イスラエル系ユダヤ人女性の卵巣癌症例において、多発例を有する8家系を同定しました。この研究では予防的卵巣摘出術を受けた女性の一部で早期卵巣癌が見つかりました。
Evansら（1992年）は、卵巣癌とその後の両側乳腺髄様がんを発症した女性のケースを報告し、家族歴から乳癌と卵巣癌の両方が認められる家系がいくつかあることを指摘しました。
Narodら（1994年）は、BRCA1変異保因者における卵巣癌の組織型について研究し、BRCA1保因者の卵巣癌の大部分が漿液性であることを発見しました。
Liedeら（1998年）は、BRCA1やBRCA2の変異が部位特異的卵巣癌の変異とは異なるかもしれないと指摘しました。
Schorgeら（1998年）は、生殖細胞系列のBRCA1遺伝子変異保因者が腹膜乳頭状漿液性癌（PSCP）を発症する可能性があると報告し、これらの患者は複数の癌発生源からの発癌の証拠があることを示しました。
マッピング
Skolnickら（1990）の研究では、20家族の女性103人においてD17S74マーカーとの連鎖が示されませんでしたが、Narodら（1991）は、乳がんと卵巣がんの遺伝性素因を持つ家系の一部がD17S74マーカーと連鎖していることを発見しました。
Hallら（1992）は、BRCA1遺伝子座が17q21に位置する情報量の多いCA反復多型D17S579と最も密接に連鎖していることを発見しました。Goldgarら（1992）は、BRCA1遺伝子座がユタ州の血族で高い確率で連鎖していることを同定しました。
これらの研究は、BRCA1遺伝子座が多くの乳がん-卵巣がん家系において重要な役割を果たしていることを示しています。この知見は、遺伝性乳がんおよび卵巣がんのリスク評価や管理に重要な影響を与え、さらなる遺伝子検査や研究への道を開いています。また、BRCA1およびBRCA2変異を持つ家系が特定の臨床的および病理学的特徴を持つことが示され、個々の家系での遺伝的リスク評価に役立つ可能性があります。
連鎖の不均一性
Margaritteら（1992年）は、晩発性の乳癌症例では、散発性の疾患の確率が遺伝性疾患よりも高いことを発見しました。この研究では、晩発性の家族サンプルでは情報量が少なく、発症年齢に基づく遺伝的異質性は有意ではない可能性があることが示唆されました。しかし、家族サンプル全体で見ると、17q21領域の組換え割合に基づいた連鎖は有意であることが確認されました。
この研究は、遺伝性乳癌の遺伝子が複数存在する可能性を示唆しており、発症年齢はこの遺伝的異質性を完全には反映していないかもしれないと結論づけています。
同様に、Sobolら（1992年）も早期発症家族性乳癌の遺伝的異質性を指摘しました。彼らは、多数の乳癌症例を持つ家族において、17q上のマーカーとの連鎖の証拠が見つからなかったことを報告しています。これらの発見は、家族性乳癌の背景にある遺伝的要因が複雑で、一つの遺伝子やマーカーだけで説明できない可能性を示しています。
遺伝
Rebeckら（1996）の研究では、高リスク乳癌家族の61％でBRCA1の関与が確認されましたが、BRCA2の関与は確認されませんでした。また、一部の家族ではBRCA1やBRCA2の関与が否定され、未知の遺伝的要因の可能性も示唆されました。
Fordら（1998）によるBreast Cancer Linkage Consortiumの研究では、乳癌発生の約半数がBRCA1に、約3分の1がBRCA2に起因し、残りの約16％では別の遺伝的要因が関与する可能性が示されました。特に乳癌-卵巣癌家族の多くはBRCA1に関連していました。
Antoniouら（2003）の研究では、BRCA1変異保有者の70歳までの平均累積リスクは乳癌で65％、卵巣癌で39％であり、BRCA2変異保有者ではそれぞれ45％と11％と推定されました。
Rischら（2001）によると、遺伝性卵巣癌のリスクはBRCA1変異保有者の方がBRCA2保有者より高いとされ、BRCA1変異保有者は卵巣癌のリスクが36％、乳癌のリスクが68％とされました。
Struewingら（1995）は、BRCA1の変異が高リスク家族における乳癌と卵巣癌の大部分を占めることを報告しました。Couchら（1997）は、乳癌家族の16％にBRCA1変異が見られることを発見しました。
Nathansonら（2001）は、BRCA1およびBRCA2の変異保有者の生涯リスクを詳述し、BRCA1変異保有者の乳癌リスクが60〜80％、BRCA2変異保有者の乳癌リスクが60〜85％であることを示しました。また、BRCA2変異保有者の男性は乳癌のリスクが高いことが報告されています。
遺伝カウンセリング
LynchとWatson（1992年）は、多点連鎖解析を通じて遺伝性乳癌卵巣癌のリスクが高いことが示された患者に対する遺伝カウンセリングと管理に関して、彼らが経験した最も情報量の多い家系の例を報告しました。彼らは、リスクが高いと判断された人々には、35歳までに家系を完成させ、可能ならば予防的卵巣摘出術を早期に行うよう勧めました。
Cornelisら（1995年）は、早期発症乳癌および/または卵巣癌の強い陽性家族歴がある家族にのみBRCA1突然変異検査を提供することを提案しました。
Friedmanら（1998年）は、様々な変異の理解を深めることが遺伝カウンセリングの改善につながることを示唆しました。
Meijers-Heijboerら（2000年）は、BRCA1またはBRCA2変異のリスクが50％または25％のオランダ人の大規模コホートを調査し、無症候性DNA検査を希望する女性と男性の割合や、予防的手術を選択する人々の割合を報告しました。
Watsonら（2003年）は、分子生物学的検査を通じてリスクステータスが変化した家族に焦点を当てました。検査を受けていない家族も、親族の検査結果によりリスクステータスが変化する場合が多かったと報告しています。
Smithら（2007年）は、BRCA1/BRCA2変異が陰性であっても、高リスクの家系で乳癌リスクが増加する可能性があると指摘し、継続的なサーベイランスの必要性を示唆しました。これらの研究は、遺伝カウンセリングが個々のリスク評価に基づく必要があることを示しており、特定の家族歴や遺伝子変異に基づいて予防的措置を推奨することの重要性を強調しています。
治療・臨床管理
Meijers-Heijboer et al. (2001)の研究では、乳癌の既往のないBRCA1またはBRCA2遺伝子変異保因者女性139人を対象にした前向き研究で、予防的両側乳房全摘除術が乳癌発生率を減少させることが示されました。EisenとWeber (2001)によれば、予防的乳房切除は、乳房MRIを含む集中的なスクリーニングやタモキシフェンなどの新しい化学予防薬と併用することも選択肢になり得ます。
Kauff et al. (2002)とRebbeck et al. (2002)の研究では、BRCA1またはBRCA2遺伝子変異保因者における予防的卵巣摘出術が乳癌およびBRCA関連婦人科癌のリスクを低下させることが示されています。
また、合成致死療法としてのPARP阻害剤の使用も注目されています。Fong et al. (2009)の研究では、PARP阻害剤オラパリブがBRCA1またはBRCA2遺伝子変異保因者の乳癌細胞に対して選択的な傷害効果を示し、Litton et al. (2018)の研究では、進行乳癌患者に対するタラゾパリブの有効性が示されました。
これらの研究は、BRCA1またはBRCA2遺伝子変異保因者における卵巣癌と乳癌のリスク管理と治療において重要な進展を示しています。遺伝的リスクの評価とこれに基づいた予防戦略の適用、および新しい治療法の開発は、これらの高リスクな患者にとって非常に重要です。
病因
WelcshとKing（2001年）は、BRCA1とBRCA2の遺伝的変異が乳癌や卵巣癌とどのように関連しているかを概説しました。彼らはこれらの遺伝子が相互作用し、調節し、制御される様々なタンパク質を挙げ、これらの遺伝子変異が特定の癌タイプに特異的に関連する理由を説明しました。
Limら（2009年）は、BRCA1の生殖細胞系列変異が基底様乳癌のリスクを高めることと関連していることを示しました。彼らの研究では、乳腺組織内の異なる上皮細胞サブセット（基底部幹細胞/前駆細胞、管腔前駆細胞、成熟管腔細胞）を同定し、BRCA1変異を持つ乳癌患者では管腔前駆細胞集団が異常に拡大していることがわかりました。この結果は、BRCA1関連基底腫瘍において、異常な管腔前駆細胞集団ががんの形成に寄与している可能性を示唆しています。
分子遺伝学
Castillaら（1994）の研究では、乳がんや卵巣がんの家族歴を持つ50人のプロバンドにおいて、BRCA1遺伝子の8つの病原性とされる変異が発見されました。これらの変異はPCR増幅したゲノムDNAの一本鎖コンフォメーション多型（SSCP）分析を用いて同定されました。
Friedmanら（1994）は、乳がん卵巣がん家族の10家族において、SSCP解析と直接シークエンシングを用いて9つのヘテロ接合性BRCA1突然変異を同定しました。これらの変異にはタンパク質の切断をもたらすものや、亜鉛結合ドメインのシステインを欠損させるミスセンス変異などが含まれていました。
修飾遺伝子については、Phelanら（1996）は、HRAS1（190020）VNTR多型が乳がんのリスクを修飾する可能性を示唆しました。Nathansonら（2002）は、BRCA1遺伝子変異保有者の乳がんリスクを修飾する遺伝子として染色体5q33-q34の領域に着目しました。
また、Antoniouら（2008）の研究では、BRCA1またはBRCA2遺伝子変異保有者の乳がんリスクに関連するTNRC9（TOX3）遺伝子のSNP（rs3803662）が観察されました。このSNPは、乳がんリスクに乗法的な効果を持つとされます。
集団遺伝学
アシュケナージユダヤ人集団
Friedmanら（1995）の研究では、アシュケナージ・ユダヤ系の5家族がBRCA1の185delAG変異を共有しており、そのハプロタイプが約850kbの8つの多型マーカーで一致していることが示されました。この変異は、早期発症の両側乳がん、卵巣がん、後期発症の卵巣がんを伴わない乳がんなど、様々な発現パターンを示していました。
Struewingら（1995）の研究では、癌とは無関係な疾患の遺伝子検査を希望する858人のアシュケナージ人と815人の参照サンプルにおいて、185delAG変異の頻度を測定し、アシュケナージ人の0.9%にこの変異が存在することが明らかになりました。この結果は、アシュケナージ系女性の中に乳がんおよび卵巣がんのリスクが高い個体が存在することを示唆しました。
Struewingら（1997）の研究では、アシュケナージ・ユダヤ人の2%以上がBRCA1またはBRCA2の変異を持ち、これが乳がん、卵巣がん、前立腺がんのリスク上昇に寄与していることが示されました。保因者の乳がんリスクは56%、卵巣がんリスクは16%、前立腺がんリスクは16%と推定されました。
Fodorら（1998）の研究では、一般的なBRCA1およびBRCA2変異（185delAG、5382insC、6174delT）の頻度を測定し、アシュケナージ・ユダヤ人保因者の乳がん生涯リスクは36%であることが示されました。
Kingら（2003）の研究では、アシュケナージ・ユダヤ人女性のBRCA1またはBRCA2変異保有者の乳がん生涯リスクは82%であり、卵巣がんリスクはBRCA1変異保有者で54%、BRCA2変異保有者で23%であることが示されました。
Kadouriら（2007）の研究では、BRCA1またはBRCA2の創始者変異を持つ患者が、他の癌のリスクが2.5倍高いことが示されました。特に、BRCA1保因者は結腸がんのリスクが3.9倍、BRCA2保因者はリンパ腫のリスクが11.9倍であることが明らかになりました。
その他の集団
スウェーデン南部の研究では、47家系のうち15家系でBRCA1遺伝子の9種類の生殖細胞突然変異が同定され、これらのうち4つは新しいスウェーデン人の創始突然変異であることが分かりました（Johannsson et al., 1996）。ロシアでは、家族性卵巣癌症例の86%がBRCA1の5382insCおよび4153delA変異によるものである可能性が示唆されています（Gayther et al., 1997）。
ドイツの乳癌/卵巣癌45家族の研究では、わずか4家族でBRCA1の生殖細胞系列変異が同定され、この低い発生率は他の感受性遺伝子の関与を示唆しています（Hamann et al., 1997）。
SzaboとKing (1997)は、アメリカ、カナダ、日本、ヨーロッパの多くの国の集団におけるBRCA1とBRCA2の集団遺伝学情報を照合しました。
ケベック州のフランス系カナダ人乳癌/卵巣癌家系の研究では、BRCA1に4つ、BRCA2に4つの変異が同定され、いくつかは創始者効果を示していました（Tonin et al., 1998）。
ポーランドの乳癌/卵巣癌66家族の研究では、BRCA1の異常が卵巣癌のみの4家系すべて、乳癌と卵巣癌の両方を有する27家系の67％、乳癌のみの35家系の34％で同定されました（Gorski et al., 2000）。
パキスタンの乳癌/卵巣癌症例の研究では、乳癌症例の6.7%と卵巣癌症例の15.8%でBRCA1またはBRCA2の変異が発見され、近親婚の影響が示唆されています（Liede et al., 2002）。
スペインの乳癌・卵巣癌家系410人の指標症例の研究では、BRCA1に60個、BRCA2に53個の変異が同定され、いくつかはスペイン人家族でのみ報告されている変異でした（Diez et al., 2003）。
フィンランド東部の乳癌/卵巣癌患者36家族の研究では、7家族にBRCA1またはBRCA2遺伝子の変異が同定されました（Hartikainen et al., 2007）。
アメリカにおけるBRCA1/BRCA2検査のデータベース調査では、非ヨーロッパ系女性がヨーロッパ系女性より若年で検査を受け、アフリカ系およびラテンアメリカ系の女性で劇症型BRCA1およびBRCA2変異の有病率が高いことが示されています（Hall et al., 2009）。
歴史：除外研究
同様に、Kelsellら（1993）の研究でも、乳がん家系の4人の患者においてHSD17B1またはHSD17B2遺伝子の病原性変異は同定されなかったことが示され、これらの遺伝子が乳がんの原因ではない可能性が強まりました。これらの研究は、乳がんの遺伝的原因を特定するための重要なステップとして、候補遺伝子の除外を通じてBRCA1やBRCA2などの他の遺伝子への注目を集めました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
