アルギニン血症（アルギナーゼ欠損症）

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

アルギニン血症（アルギナーゼ欠損症）は、染色体6q23に位置するアルギナーゼ-1遺伝子（ARG1；608313）の変異によって発生する病状です。この遺伝子のホモ接合体（両親から受け継いだ遺伝子の両方が変異している状態）または複合ヘテロ接合体（異なる変異を両親からそれぞれ受け継いでいる状態）の変異が原因で起こります。この病気には数字記号（#）が用いられており、これは特定の遺伝子変異によって特定される疾患に対して使用される記号です。

アルギナーゼ欠損症は、尿素サイクルの最終段階、すなわちアルギニンから尿素とオルニチンへの加水分解が欠けることによって生じる常染色体劣性遺伝の先天性代謝異常症です。尿素サイクル障害は、高アンモニア血症、脳症、呼吸性アルカローシスの三つの主要な徴候を特徴とします。この障害群には、アルギニン血症の他に、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（11250）、カルバミルリン酸合成酵素欠損症（37300）、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症またはシトルリン血症（15700）、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症（07900）などが含まれます。これらの障害は、いずれも尿素サイクルの異なる段階における酵素の欠損によって引き起こされるものです。

アルギナーゼ欠損症は、アミノ酸アルギニンとアンモニアが血液中に蓄積する遺伝性の疾患です。アルギニンはタンパク質の構成要素であり、アンモニアは体内でのタンパク質分解によって生成されます。アンモニアの濃度が高くなると毒性を示し、特に神経系が影響を受けやすいです。

この病気は通常、3歳頃までに症状が現れ、筋肉の異常な緊張（痙縮）が特徴的です。主に脚のこわばりが見られることが多く、他の症状には成長の遅れ、発達の遅れ、発達マイルストーンの喪失、知的障害、発作、振戦、運動失調などがあります。高タンパク質の食事や絶食によるストレスでアンモニアが急激に増加し、過敏性、摂食拒否、嘔吐につながることもあります。

患者によっては症状が軽度で、晩年まで症状が現れないこともあります。アルギナーゼ欠損症の進行と症状は個人差が大きいため、診断と治療には個々の患者の状態を考慮することが重要です。

臨床的特徴

Terheggenら（1969, 1970）は、痙性対麻痺、てんかん発作、重度の精神遅滞を有する18ヵ月と5歳の2人姉妹を報告しました。両親は血縁関係にありました。患者の血液と髄液中のアルギニン濃度は高く、両親と健常な2人の兄弟では中間の値でした。赤血球中のアルギナーゼ活性は患者では非常に低く、両親では中程度でした。1971年、Terheggenら(1972, 1975)が観察した家系に別の女児が生まれました。低タンパク食の導入が遅れましたが、乳児は重度の精神遅滞、アテトーゼ、痙縮を発症しました。

Cederbaumら(1977)は、進行性の精神運動遅滞、行動障害、痙縮を有する7.5歳の男児を報告しました。血漿アルギニンは増加し、赤血球アルギナーゼ活性は正常の1％以下でしたが、両親、2人の非罹患兄弟、父方の祖父では正常の半分でした。Cederbaumら（1977）は、アルギナーゼ欠損症は常染色体劣性遺伝であると結論しました。MichelsとBaudet（1978）は、成長遅延、小頭症、精神遅滞、痙縮、脳波上のてんかん様放電を有するメキシコ人の患児を報告しました。

ケベック州では、Qureshiら（1983）がフランス系カナダ人の罹患家族を同定しました。両親ともアルギナーゼ活性が正常の32〜38％でした。Walser(1983)は、8家系（患者数13人）しか報告されておらず、そのうち4家系（患者数7人）はスペイン人またはスペイン系アメリカ人であると述べています。Jordaら(1986)は、生後早期に顕著な蛋白質不耐性を示したスペイン人乳児のアルギナーゼ欠乏症の異常に重症な症例を報告しています。両親と1人の姉妹の赤血球アルギナーゼレベルはヘテロ接合性と一致しました。Brockstedtら（1990）は、血縁関係にあるパキスタン人の両親から生まれた4歳の男児のアルギニン血症について述べました。彼は小頭症で痙性四肢麻痺でした。妊娠と出産は問題なく、生後2年間の精神運動発達はおそらく正常でした。Vilarinhoら（1990）は、痙性斜頸を示さなかった5歳のポルトガル男児におけるアルギニン血症を報告しました。彼の最初の症状は3.5歳の時で、意識消失を伴わない15分間の部分発作でした。その6ヵ月後、15日間にわたり同じ臨床症状がみられました。脳波では、左側頭部と傍中心部に部分的なスパイクがみられました。4歳半になると、嘔吐、筋緊張低下、過敏性、運動失調のエピソードがみられるようになりました。

重度のアルギニン血症で死亡した患者において、Grodyら(1989)はアルギナーゼIが組織中に全く存在しないことを証明しましたが、アルギナーゼIIは腎臓で約4倍増加していました。この患者は、カンボジア系の初恋の両親の子供で、生後6ヵ月で死亡しました。サザンブロット分析ではARG1遺伝子の実質的な欠失は示されませんでしたが、免疫沈降競合法およびウェスタンブロット分析では交差反応性アルギニンI蛋白は示されませんでした。II型アイソザイムのみを発現する細胞株での誘導研究では、アルギニンレベルの上昇にさらされることにより、その活性が数倍に増強されることが示されました。このことは、おそらく患者における酵素の高レベル化のメカニズムであり、この疾患において持続的な尿原生が存在するという事実を説明するものでした。

Christmannら(1990)は、発作のためにバルプロ酸ナトリウムによる治療が開始された18歳の時にアルギニン血症の診断が初めて下された患者について述べています。この患者は15ヵ月齢から精神運動が退行し、3歳からは麻痺がありました。18歳の時には寝たきりになっていました。バルプロ酸療法開始5日後に昏睡状態に陥り、著明な高アンモニア血症が認められました。高アンモニア血症の他の2つの原因であるオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症やシトルリン血症でも「バルプロ酸過敏症」が観察されています。Scheuerleら（1993）は、脳性麻痺と考えられていた9歳と5歳の無関係な2人の患者が、後にアルギナーゼ欠損症であることが判明したと報告しています。この経験から、アルギナーゼ欠損症は比較的症状が軽いため、過小診断されている可能性が示唆されました。著者らは、アルギナーゼ欠損症では、他の尿素サイクル異常症でみられるような重篤な高アンモニア血症は通常みられないと指摘しています。

Cowleyら(1998)は、血縁関係のある両親から生まれた18歳の女性について述べています。彼女は突然の痙性片麻痺の発症に伴い、虚脱のため受診しました。軽度の圧痛性肝腫大がありました。6ヵ月前から吐き気と嘔吐があり、2週間前から下肢の筋力低下がみられました。この患者の痙性片麻痺はアルギナーゼ欠損症の定型的なものと考えられました。肝組織ではアルギナーゼ活性は検出されず、赤血球のアルギナーゼ活性は低い正常値でした。

Pickerら（2003）は、血漿アルギニン、乳酸、髄液グルタミンが著明に上昇し、血中アンモニアが中等度に上昇した生後2日目の女性において、アルギナーゼ欠損症のまれな新生児かつ致死的な症例を報告しました。この乳児は肝臓にARG2アイソザイム（107830）の非典型的な存在も認めました。Pickerら（2003）は、高齢患者で報告されている脳浮腫と致死的経過は、いずれも上昇したグルタミンによる細胞内浸透圧の上昇によるものであると示唆しました。

Batshawら（2014）は、尿素サイクル障害コンソーシアムの縦断的研究プロトコールに登録された尿素サイクル障害（UCD）患者614例の解析結果を報告しました。アルギナーゼ欠損症は22例（3.5％）にみられました。

Diez-Fernandezら（2018年）は、自分たちの患者を含め、報告された112例のアルギニン血症患者のデータを要約しました。患者の大半は遅発性であり、重症度は臨床症状なしから重度の精神遅滞、痙攣、痙性対麻痺まででした。新生児期に発症した患者はすべて、アルギニン濃度のピーク値（前処置）が971umol/l以上であったのに対し、遅発性の患者はほぼ全員（98％）がアルギニンの初期値が971umol/l未満でした。新生児スクリーニングで同定された患者はすべて、臨床症状が軽度か全くなかった。アンモニアは典型的には上昇せず、アルギニン血症では尿素サイクルが阻害されないことが強調されました。

遺伝

アルギナーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。この遺伝形式では、両親がそれぞれ変異した遺伝子の1つのコピーを持っている場合が多いです。両親は変異した遺伝子のキャリアであるにもかかわらず、通常はこの疾患の徴候や症状を示しません。これは、健康な遺伝子のコピーが疾患に関連する遺伝子の変異を「補う」ためです。一方で、子どもが疾患を発症するためには、両親から受け継いだ遺伝子の両方が変異している必要があります。この場合、子どもは劣性遺伝子の影響を受け、症状を示すことになります。常染色体劣性疾患は一般に、特定の家族内で世代を超えて継続する可能性があります。

頻度

アルギナーゼ欠損症は、非常にまれな遺伝性の代謝異常症で、約30万人から100万人に1人の割合で発生すると推定されています。この疾患は、体内でアルギニンというアミノ酸を適切に分解することができないことが特徴です。アルギナーゼ欠損症の患者は、しばしば高アルギニン血症や神経系の障害などの症状を示します。この種の代謝異常は、特定の酵素の活性不足または不在によって引き起こされるため、遺伝的な要因によるものです。そのため、家族歴や遺伝的検査を通じて診断されることが一般的です。

原因

ARG1遺伝子の変異はアルギナーゼ欠損症を引き起こすとされています。アルギナーゼ欠損症は、遺伝性疾患の一群である尿素サイクル異常症に分類されます。尿素サイクルは肝細胞内で行われる一連の反応で、タンパク質が体内で使用された際に発生する余剰な窒素を処理し、尿素という化合物を生成して腎臓から排泄する役割を担っています。

ARG1遺伝子はアルギナーゼという酵素の生産を指示する役割を持ちます。この酵素は尿素サイクルの最終段階を担い、アルギニンから窒素を除去し尿素を生成します。アルギナーゼ欠損症では、このアルギナーゼが損傷を受けたり、欠損していたりするため、アルギニンが適切に分解されず、結果として尿素の正常な生成が妨げられます。この過程で、過剰な窒素が血液中にアンモニアとして蓄積されます。このアンモニアおよびアルギニンの蓄積は、アルギナーゼ欠損症における神経学的問題やその他の症状を引き起こす原因と考えられています。

治療・臨床管理

Qureshiら（1984年）は、高アルギニン血症の管理において、安息香酸塩とアルギニン制限の併用を推奨しています。一方、Bernarら（1986年）は、血漿アルギニンの上昇がそれほど顕著でなく、知的障害もそれほど重度でなかった少年のケースを報告しましたが、これは自己選択による低蛋白食が原因であったと述べています。治療として安息香酸ナトリウムと食事制限を組み合わせた結果、著しい改善が見られたと報告されています。

Diez-Fernandezら（2018年）は、112人のアルギニン血症患者のデータを要約し、これらの患者が窒素スカベンジャー、天然タンパク質の制限、必須アミノ酸の補充などの治療を受けていることを示しました。また、酵素補充療法も成功していると報告しています。治療中の新生児期発症の患者では、平均アルギニン値が163〜489umol/lであり、治療中の晩期発症の患者では、平均アルギニン値が163〜381umol/lであったと述べています。これらのデータは、アルギニン濃度を200umol/l以下に維持することの難しさを示唆しています。

Bin Sawadら（2022年）は、アルギニン血症患者に対するペジラルギナーゼ酵素補充療法の第1/2相試験と第3相試験の結果を報告しています。第1/2相試験では、治療したすべての患者で血漿アルギニンが減少し、79％の患者で臨床的に意義のある改善が見られました。第3相試験でも、pegzilarginaseによる治療により血漿アルギニンが減少し、運動機能の改善傾向が示されました。

分子遺伝学

アルギナーゼ欠損症に関する分子遺伝学的研究において、さまざまな遺伝子変異が特定されています。

Grodyら(1992)の研究では、アルギナーゼ欠損症のホモ接合体またはヘテロ接合体20人の患者について、ARG1遺伝子の実質的な構造的欠失や他の再配列を見いださなかったことが報告されています。

Haraguchiら（1990）は、アルギニン血症の日本人女児において、ARG1遺伝子の2つのフレームシフト欠失の複合ヘテロ接合を発見しました。

Uchinoら(1995)は、11人のアルギニン血症患者において、9つの別々の突然変異を同定しました。これらの変異は、in vitroで発現し、その重度または中等度が確認されました。また、食事療法への反応に関しても異なる結果が得られました。

Diez-Fernandezら（2018年）は、公表されたARG1変異と新規ARG1変異に関するデータを要約し、合計66の変異を報告しました。これらの変異はミスセンス変異、欠失、スプライシング、ナンセンス、重複、挿入、翻訳開始コドン変異などの異なるタイプでした。遺伝子型-表現型相関は明確には観察されず、発症のタイミングも様々でした。

アルギナーゼ欠損症は、さまざまな種類の遺伝子変異によって引き起こされるため、その病態や重症度は個々の患者によって異なることが示唆されています。

集団遺伝学

集団遺伝学において、アルギニン血症の有病率が110万人に1人と推定されていることは、特定の遺伝的疾患が人口全体に対してどれだけ一般的または希少であるかを示す重要な情報です。この推定は、特定の地域や人口集団におけるアルギニン血症の発生頻度を示しており、医療や遺伝カウンセリングの計画や疾患の管理に役立ちます。

110万人に1人という有病率は非常に低い頻度を示しており、アルギニン血症は希少な遺伝疾患の一つと言えます。このような稀な疾患では、症状の早期診断や治療へのアクセスが重要であり、家族歴や遺伝子検査などが有用なツールとなります。また、希少な疾患の場合、医療専門家や疾患患者団体が情報を共有し、患者へのサポートや研究の推進に取り組むことが一般的です。

集団遺伝学の研究は、遺伝的疾患の発生と広がりに関する重要な情報を提供し、医療や公衆衛生政策の立案に役立ちます。アルギニン血症の有病率の推定は、このような研究の一環として行われ、遺伝的疾患の理解と管理に貢献しています。

動物モデル

アルギナーゼ欠損症に関連する動物モデルをまとめています・

Shihら（1972）の研究では、Macaca fascicularisサルで血中アルギニン濃度が高く、赤血球アルギナーゼが低いことが発見され、アルギナーゼ欠損が示唆されました。この研究は、サルを用いたアルギナーゼ欠損症の動物モデルを提供しました。

Iyerら（2002）は、Arg1ノックアウトマウスを作成し、ヒトのアルギニン血症のいくつかの病理生物学的側面を再現しました。このマウスモデルは、アルギナーゼ欠損症の研究において重要な役割を果たしています。

Deignanら(2008)の研究では、アルギニンの代謝産物であるグアニジノ化合物が尿毒症患者や高アルギニン血症患者の血液や脳脊髄液中で増加することが示されました。特にArg1欠損マウスの脳組織での増加が観察され、これらのグアニジノ化合物がアルギナーゼ欠損症の神経病理学的原因物質である可能性が示唆されました。

これらの動物モデルは、アルギナーゼ欠損症の病態理解や治療法の開発に向けて重要な情報を提供しています。