疾患概要
新生児期において、多くのAGS患者は症状を示さないことがありますが、約20%の患者は生まれながらにして肝脾腫、血小板減少症、肝酵素の血中濃度上昇、神経学的異常を示します。これらの初期症状は先天性ウイルス感染症と類似していますが、実際には感染症は起こっていません。生後1年以内に多くの患者で重度の脳症が発症し、発達退行、無菌性発熱、発作、小頭症が特徴となります。
AGSの進行は一般に神経障害が永続し、医学的画像診断で脳の白質ジストロフィーや石灰化が確認されます。患者は重度の知的障害や筋痙縮、ジストニア、筋緊張低下などの神経症状を示すことが多いです。一部の患者は全身性エリテマトーデス（SLE）に類似した自己免疫疾患の特徴を持つこともあり、これには凍瘡、視力障害、関節のこわばり、口内炎などが含まれます。
重篤な神経学的問題のため、多くのAGS患者は小児期を越えて生存することが難しいですが、症状が遅く発症するか軽度の場合、成人期まで生存することもあります。治療法は現在存在せず、症状緩和とサポートに焦点を当てた対症療法が主に行われています。AGSの理解と治療法の開発は、遺伝学および神経科学の重要な研究分野となっています。
エカルディ・グティエール症候群（AGS）の遺伝的不均一性
AGSは、染色体の異なる部分に位置する複数の遺伝子の変異によって引き起こされる症状群です。具体的には以下の通りです。
AGS1：染色体3p21に位置するTREX1（三リン酸化RNAエクソヌクレアーゼ1）遺伝子の異常によって引き起こされます。
AGS2：染色体13q14に位置するリボヌクレアーゼH2のサブユニットBをコードするRNASEH2B遺伝子（610326）の変異によって生じます。
AGS3：染色体11q13に位置するRNASEH2C遺伝子（610330）の変異が原因です。
AGS4：染色体19p13にあるRNASEH2A遺伝子（606034）の変異が関連しています。
AGS5：染色体20q11に位置するSAMHD1遺伝子（606754）の変異により発症します。
AGS6：染色体1q21にあるADAR1遺伝子（146920）の変異が原因です。
AGS7：染色体2q24に位置するIFIH1遺伝子（606951）の変異に起因します。
AGS8：染色体5q33にあるLSM11遺伝子（617910）の変異により生じます。
AGS9：染色体12p13に位置するRNU7-1遺伝子（617876）の変異が関連しています。
これらの変異は、AGSの異なる型を引き起こし、遺伝的な多様性を示しています。
臨床的特徴
Rice et al. (2012):
対象: 10家族14人（うち一卵性双生児1組）
背景: 多様な民族的背景（ノルウェー、イタリア、パキスタン、ブラジル、インド、イギリス、スペイン、イタリアとキューバの混血、ヨーロッパ系アメリカ人）
特徴: 2家族は近親婚。頭蓋内石灰化、重度の発達遅滞、白質ジストロフィー、脳脊髄液中のインターフェロンαの著明な上昇が共通の臨床的特徴。
Livingston et al. (2014):
対象: 難治性ジストニアの患者9例（うち兄弟2例、異母兄弟2例）
年齢: 発症は生後9ヵ月から5歳の間
特徴: 8例は症状発現前に正常な精神運動発達。9例目は乳児期早期に軽度から中等度の全体的発達遅滞。重度の全身性ジストニアの急性発症、四肢の振戦と硬直、発達技能の喪失。脳MRIで尾状突起と被蓋突起に両側線条体壊死、頭蓋内石灰化の所見。インターフェロン刺激遺伝子のアップレギュレーションの証拠。
Crow et al. (2014):
対象: 血縁関係のないヒスパニック系の両親から生まれた5歳の男児
発症: 2歳に緩徐進行性の痙性対麻痺、つま先歩き、頻繁な転倒
特徴: 下肢痙縮、足関節クローヌス、片側足底伸筋反応、痙性両麻痺歩行。脳画像と認知機能は正常。ADAR1遺伝子のde novoヘテロ接合体変異(G1007R; 146920.0011)が特定。インターフェロンの増加。AGSに関連する表現型の多様性を強調。
これらの研究はAGSの臨床的ばらつきと、病気の特定および診断におけるインターフェロンシグネチャーの役割を示しています。
遺伝
頻度
AGSの正確な有病率は未だ明らかになっていません。これは、そのまれな発生頻度と、症状が他のより一般的な疾患と重なることがあるため、診断が難しいことに起因しています。さらに、世界中での報告件数が限られており、特定の地域や人口集団における発生率が未だ不明確なため、全体的な有病率を正確に把握することが困難です。
医学的な研究と診断技術の進歩により、将来的にはAGSのより正確な有病率の推定が可能になることが期待されています。現在では、この疾患の理解を深め、適切な診断と治療が提供されることが重要です。
Aicardi-Goutières症候群（AGS）は日本国内においても患者数が確定しているわけではなく、現在のところ、推定される患者数は約100名前後とされています。この推定は、平成23年度（2011年）に難治性疾患研究班（研究奨励分野）によって行われたものです。この数字は、AGSの稀な性質と、診断が困難であることを反映しています。このような情報は、AGSに対する認識の向上と、患者やその家族が必要とする支援の整備に貢献する可能性があります。
原因
TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C遺伝子:
これらの遺伝子はヌクレアーゼと呼ばれる酵素をコードします。
ヌクレアーゼはDNAやRNAの分解を助ける酵素で、細胞の通常のプロセス（転写、複製、DNA修復、アポトーシスなど）で生成されるDNAやRNAの断片の除去に不可欠です。
これらの遺伝子の変異により、ヌクレアーゼの欠失または機能不全が起こり、細胞内に不要なDNAやRNAが蓄積する可能性があります。
不要なDNAやRNAの蓄積は、ウイルス侵入者の遺伝物質と誤認され、免疫系の誤動作を引き起こし、脳症、皮膚病変などのAGSの徴候や症状を引き起こす可能性があります。
SAMHD1、IFIH1、ADAR遺伝子:
これらの遺伝子は、免疫系に関与するタンパク質をコードします。
これらの遺伝子の変異は、身体の免疫反応が不適切に活性化されることを引き起こす可能性があります。
免疫反応の不適切な活性化は、脳、皮膚、その他の身体系に炎症性障害を引き起こし、AGSの特徴的な症状を引き起こす可能性があります。
これらの遺伝子の変異はAGSの発症に直接関与しており、疾患の理解と治療法の開発において重要な役割を果たしています。
診断
臨床的特徴の評価:
AGSの患者は通常、生後初期に神経学的障害の兆候を示します。
症状には、重度の精神運動発達遅滞、小頭症、けいれん、筋緊張異常（高緊張または低緊張）、異常な皮膚病変（例：冷瘡様病変）が含まれることがあります。
いくつかの症例では、頭蓋内石灰化、白質病変、脳脊髄液（CSF）中のインターフェロンαの上昇などの特徴が見られます。
家族歴の確認:
AGSは遺伝性の疾患であり、多くの場合、家族内に同様の症状を持つ他のメンバーがいるかもしれません。
AGSは主に常染色体劣性遺伝のパターンを示しますが、一部の変異は常染色体優性遺伝の特徴を持つこともあります。
実験室検査:
血液検査や脳脊髄液検査により、インターフェロン誘導マーカー（例：インターフェロン・シグネチャー）の上昇が確認されることがあります。
神経画像検査（MRIなど）は、脳内の異常（頭蓋内石灰化や白質病変など）を確認するのに役立ちます。
遺伝子検査:
AGSの原因となる特定の遺伝子変異（TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、IFIH1、ADARなど）の同定のための遺伝子検査が行われることがあります。
遺伝子検査は、臨床的な診断を裏付けるため、また家族計画や遺伝カウンセリングのために重要です。
AGSの診断は、これらの複数の要素を総合して行われ、個々の患者の症状や家族歴に基づいてカスタマイズされます。疑われる場合は、神経学的、免疫学的、遺伝学的専門家のチームによる評価が推奨されます。
治療・臨床管理
症状に基づく治療:
神経学的症状（けいれんや筋緊張異常など）の管理には、抗けいれん薬や筋弛緩剤が用いられることがあります。
発達遅滞や行動の問題に対しては、特別な教育プログラムや行動療法が推奨されることがあります。
皮膚病変（例：冷瘡様病変）に対しては、トピカル（局所的）治療や保湿剤の使用が有効です。
サポート療法:
物理療法、作業療法、言語療法などのリハビリテーションサービスが、身体機能の維持や改善、コミュニケーションスキルの向上に役立ちます。
必要に応じて、栄養サポートや他の支援的ケアが提供されることもあります。
定期的なモニタリングとフォローアップ:
AGSの患者は定期的な神経学的評価とモニタリングが必要です。
症状の進行や新たな健康問題の発生に注意し、治療計画の調整が必要になる場合があります。
遺伝カウンセリング:
AGSは遺伝的な疾患であるため、遺伝カウンセリングが家族にとって重要です。
遺伝カウンセリングは、疾患の遺伝的側面、家族計画の選択肢、および他の家族メンバーへの影響について情報を提供します。
実験的治療:
一部の研究では、インターフェロン経路の阻害をターゲットにした薬剤がAGSの治療に有効である可能性を示唆していますが、これらはまだ実験段階にあります。
AGSの治療は、患者ごとに異なる症状とニーズに合わせてカスタマイズされるべきです。また、患者とその家族に対する心理的なサポートやカウンセリングも非常に重要です。治療の選択と管理には、神経科医、免疫学者、遺伝学者などの専門家のチームによる総合的なアプローチが必要です。
分子遺伝学
ADAR1遺伝子の変異の同定:
Riceらは、既知のAGS原因遺伝子の変異が除外された4人のプロバンドから、ADAR1遺伝子の複合ヘテロ接合体またはホモ接合体変異を同定しました。
彼らは合計9つの異なるADAR1変異を特定しました。これには、再発性ミスセンス変異P193A（pro193からalaへの変異）も含まれます。
2人の患者には、ヘテロ接合性のde novoミスセンス変異G1007R（gly1007からargへの変異）がありました。この変異はドミナントネガティブ効果を持つ可能性があります。
ADAR1変異の特徴:
8個のアミノ酸置換のうち7個は、ADAR1の触媒ドメイン内の残基に関与していました。
これら7個のうち5個（R892、K999、G1007、Y1112、D1113）は二本鎖RNAと相互作用するタンパク質の表面に位置し、他の2個（A870、I872）はドメイン構造の内部に位置しています。
Pro193はZ-DNA/Z-RNA結合ドメイン内に位置し、アラニンに置換すると、核酸との重要な相互作用が失われる可能性があります。
ADAR1変異とDSH（遺伝性対称性色素異常症）の関連:
Riceらは、ADAR1のG1007R変異が以前にDSHの患者2人で報告されていることに注目しました。
DSHに典型的な皮膚病変はAGSでは報告されていませんが、DSHの明らかな特徴を示すAGS6患者はいませんでした。
彼らは、ADAR1のミスセンスおよびヌルヘテロ接合体変異が、DSHとAGSの保因者または罹患者の両方の状態に一致する可能性があると指摘しました。
Livingstonら（2014）による追加研究:
重度のジストニアと両側線条体壊死を示す非定型AGS6患者7人において、ADAR遺伝子の複合ヘテロ接合体変異が同定されました。
これらの患者のうち6人はP193A変異を有し、異母兄妹の2人はヘテロ接合性のG1007Rミスセンス変異を有していました。
これらの患者では第二の変異が検出されなかった可能性があります。
これらの発見は、ADAR1遺伝子の変異がAGSの発症に重要な役割を果たしていることを示しており、この病気の理解と診断、治療法の開発において重要な意味を持っています。
