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VPS13B遺伝子の機能

VPS13B遺伝子は、細胞内での小胞を介したタンパク質の輸送や選別に機能する可能性のある膜貫通型タンパク質をコードしています。このタンパク質は、眼球、血液系、中枢神経系の発達や機能に関与している可能性があります。この遺伝子の変異は、コーエン症候群と関連しています。また、この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数のスプライスバリアントが同定されています。

Limogeら（2015年）は、コーエン症候群の患者の初代線維芽細胞と、VPS13Bの発現をRNAiでノックダウンしたSGBSの前脂肪細胞を調べ、脂肪細胞への分化が促進されることを観察した。このことは、インスリン刺激に対する細胞の反応が高まり、特異的な脂肪生成遺伝子の発現が早期に増加することで確認された。分化プロトコルの最後に、これらの脂肪細胞は、インスリン刺激後のAKT2（164731）のリン酸化が減少し、インスリン抵抗性を示唆した。Limogeら（2015）は、VPS13Bは脂肪生成の重要な調節因子であり、VPS13Bの欠損により、コーエン症候群の患者では脂肪蓄積量が増加し、2型糖尿病のリスクが生じると結論づけている。

VPS13B遺伝子の発現

長瀬ら（1998）は、脳のcDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列を決定することにより、COH1（VPS13B）をクローニングし、KIAA0532と命名した。3-prime UTRには2つのAluリピート配列が含まれている。RT-PCRでは、調べたすべての組織でCOH1の発現が検出され、腎臓で最も高い発現が見られた。

Kolehmainenら（2003）は、COH1遺伝子を染色体8q22上のコーエン症候群（COH1; 216550）臨界領域内に同定し、インシリコ解析、エクソン予測、RT-PCR法により、完全長のCOH1 cDNAを得た。その結果、COH1は、10個の膜貫通ドメイン、液胞ターゲティングモチーフ、C末端の小胞体保持シグナル、N末端とC末端にある2つのペルオキシソーマトリックスタンパク質ターゲティングシグナル2（PTS2）コンセンサス配列などの複雑なドメイン構造を持つ4,022アミノ酸のタンパク質をコードしていることがわかった。COH1は、Saccharomyces cerevisiaeのVPS13タンパク質と強い相同性を示しており、COH1が細胞内の小胞を介したタンパク質の選別と輸送に関与していることが示唆された。ノーザンブロット解析の結果、COH1は広く発現しており、異なる転写産物の発現に差があることがわかった。約2.0〜5.0kbの転写産物は、胎児の脳、肺、肝臓、腎臓、そして成人のすべての組織で発現していた。成人の前立腺、精巣、卵巣、大腸では、約12〜14kbの転写産物が発現していた。成人の脳組織での発現は非常に低かった。

Velayos-Baezaら（2004）は、VPS13A（605978）に類似した配列をデータベースで検索した後、リンパ系細胞株と脳のRNAをRT-PCRしてCOH1をクローニングし、VPS13Bと名付けた。彼らは、2つの主要なバリアント、バリアント1Aとバリアント2A、およびエクソンスキップや代替エクソンの使用によって生成された他のいくつかのバリアントを同定した。変異体1Aと2Aはともにエクソン1～27と29～62を含むが、変異体1Aはエクソン28を使用し、変異体2Aは代替エクソンであるエクソン28bを使用している。ESTデータベースの解析により、少なくとも6種類の3プライムエンドスプライスバリアントが存在し、そのうち3種類は代替エクソン17bと17cが関与していることがわかった。変異体1Aは推定4,022アミノ酸のタンパク質を、変異体2Aは推定3,997アミノ酸のタンパク質をコードしている。VPS13Bは、酵母のVps13や他のヒトのVPS13タンパク質と、N末端とC末端のみで有意な類似性を有している。ノーザンブロット解析とRT-PCRにより、調べたすべての組織でVPS13Bが様々なレベルで発現していることが検出された。VPS13Bは、脳と骨格筋を除くすべての組織で、バリアント2Aが主な転写産物であり、バリアント1Aが優勢であった。

VPS13B遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

この遺伝子は、特定の症候群を持つ人の一部が自閉症を発症する症候群性自閉症と関連している。特に、VPS13B遺伝子の希少な変異は、コーエン症候群との関連が確認されている（Kolehmainenら、2003年）。

VPS13B遺伝子とその他の疾患との関係

Cohen症候群

Kolehmainenら（2003年）は、Cohen症候群（COH1；216550）の患者のCOH1遺伝子に変異を同定した。フィンランドのコーエン症候群患者のハプロタイプ解析により、いくつかの異なる変異の存在が示唆された。40本中30本（75％）の疾患染色体に存在する1つのハプロタイプは、常にコドン1116と1117に影響する2bp（CT）の欠失と関連していることが判明し、コドン1124でタンパク質が切断されることになった（607817.0001）。11家族の患者がこの突然変異をホモ接合で持っていた。また、患者のもう一方のCOH1染色体が異なるハプロタイプを持つ8家系では、この変異がヘテロ接合で発見された。これらの家族のうち1家族だけが、ロイ2193からarg（607817.0002）へのミスセンス置換という、さらなる推定上の変異を確認した。フィンランドの1家族だけが、最も一般的なハプロタイプを持たず、まだ同定されていないCOH1変異のホモ接合体である可能性が高い。Kolehmainenら（2003年）がコーエン症候群のフィンランド人以外の患者5人に同定したCOH1遺伝子の7つの変異は、タンパク質の早期切断をもたらすと予測されている（例えば、607817.0003参照）。

Kolehmainenら（2004年）は、コーエン症候群の仮診断を受けた59家族76人の患者を対象に、広範な遺伝子型–表現型のスクリーニングを行ったことを報告している。その結果、発達遅延、小頭症、典型的なコーエン症候群の顔貌、四肢が細い三分脊椎の肥満、社交的過ぎる行動、関節可動性低下、強度の近視および／または網膜ジストロフィー、好中球減少症など、6つ以上の基準を満たすプロバンドにおいて、22種類のCOH1遺伝子変異が見つかり、そのうち19種類が新規変異であった。一方、コーエン症候群の仮診断で「コーエン様」とされた患者では、COH1遺伝子変異は認められなかった。これらの患者は、8つの基準のうち5つ以下しか満たしていませんでした。

Henniesら（2004年）は、ブラジル、ドイツ、レバノン、オマーン、ポーランド、トルコ出身の12家族20人のコーエン症候群患者の臨床的および分子的所見について述べている。すべての患者はCOH1の変異をホモ接合または複合ヘテロ接合で持っていた。その結果、17個の新規変異が発見され、そのほとんどが早期終止コドンに起因するものでした。臨床症状は非常に多様であった。しかし、学齢期の網膜症、小頭症、好中球減少症は、コーエン症候群に必須の症状ではないと結論づけています。

Falkら（2004年）は、2つの大きなアーミッシュ家系から、Cohen症候群の特徴を持ちながら、非典型的な顔貌を持つ8人のメンバーを報告した。COH1遺伝子の塩基配列を調べたところ、8人全員が1bpの挿入（9258insT；607817.0009）とile2820からthrへの置換（I2820T；607817.0010）の複合ホモ接合体であることが判明した。

Seifertら（2006年）は、様々な民族的背景を持つ16家系のコーエン症候群患者24人を対象に研究を行い、COH1遺伝子に25種類の変異を同定した。その内訳は、ナンセンス変異9個、フレームシフト変異8個、検証済みスプライスサイト変異4個、大きなインフレーム欠失3個、ミスセンス変異1個であった。著者らは、コーエン症候群で発見されたCOH1遺伝子の変異の大部分は、早発の終止コドンを生じていることを指摘している。

Katzakiら（2007年）は、イタリアの9家系10人のコーエン症候群患者において、COH1遺伝子の病原性変異を同定した。すべての患者がコーエン症候群の特徴を有していたが、フィンランドの患者の報告に比べてばらつきが大きかった。また、COH1遺伝子の部分的なヘテロ接合性の欠失が2つの家族で確認された。

Parriら（2010年）は、Katzakiら（2007年）が以前に研究した3家系の4人の患者を含む、11家系のコーエン症候群患者14人のCOH1遺伝子を、多重度の結紮依存性プローブ増幅法（MLPA）を用いて解析した。Parriら（2010）は、6つのフレームシフト変異、3つのスプライスサイト変異、2つのナンセンス変異を含む12種類の変異と、1つの複合再配列を検出した。イタリアの3家族の4人の患者は、Bugianiら（2008年）が以前にギリシャの患者で確認したのと同じ大きな欠失（607817.0011）を持っていた。Parriら（2010）は、COH1の変異は欠失と重複がかなりの割合を占めていると結論づけている。

コーエン症候群の典型的な顔貌を呈し、好中球減少症と網膜症を有していたが、三日月型肥満や精神遅滞を示さなかった33歳の女性において、Gueneauら（2014）は、VPS13B遺伝子の2つのスプライスサイト変異（607817.0014；607817.0015）の複合ヘテロ接合性を同定した。著者らは、この患者の不完全な表現型は、正常なVPS13Bタンパク質が残っていることによる投与量効果で説明できるのではないかと考えている。

Megarbaneら（2001年）によって別の症候群として報告されたコーエン症候群に加えて、垂直性頭部と感音性難聴の特徴を持つレバノン人兄弟2人において、Megarbaneら（2009年）はVPS13B遺伝子にホモ接合のスプライシング変異を同定した（607817.0016）。
 

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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