TYR

TYR遺伝子産物は、銅イオン結合活性、同一タンパク質結合活性、チロシナーゼ活性を可能にする。メラニン生合成過程および青色光に対する反応に関与。細胞内膜結合小器官および細胞質の核周辺領域に存在。メラノーマ（多発性）、眼アルビニズム1、眼皮膚アルビニズム（多発性）、網膜色素沈着症、白斑などの疾患に関与。メラノーマのバイオマーカー。
この遺伝子にコードされる酵素は、チロシンからメラニンへの変換の最初の2段階とそれに続く少なくとも1段階を触媒する。この酵素はチロシン水酸化酵素とドーパ酸化酵素の両方の触媒活性を持ち、機能には銅を必要とする。この遺伝子の変異は眼皮膚アルビニズムをもたらし、非病的多型は皮膚色素変異をもたらす。ヒトゲノムには、この遺伝子の3’半分に類似した偽遺伝子が存在する。2008年10月、RefSeqより提供。

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眼皮膚アルビニズムIA型（OCA1A）は、染色体11q14上のチロシナーゼ遺伝子（TYR；606933）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされるため、この項目には数字記号（#）が使用されている。
眼皮膚アルビニズムは、毛髪、皮膚および眼における色素沈着の減少または欠如を特徴とする、遺伝的に不均一な先天性疾患である。アルビニズムという用語には、発達中の眼におけるメラニン量の減少の結果である特異的な眼の変化が含まれる。眼および視神経系におけるこれらの異常は特異的であり、診断に必要である。虹彩や網膜の色素減少のほかに、視神経系の変化としては、視力の低下、視交叉における視神経の誤走行のほか、眼振がある。
TYR遺伝子の変異によって引き起こされるOCAは、古典的には「チロシナーゼ陰性」OCAとして知られていたが、Tripathiら（1992）は、「チロシナーゼ陽性」OCA患者の中には、実際に酵素活性が残存するTYR変異を有する場合があることを指摘した。これらの患者はOCA1Bに分類される。

眼皮膚アルビニズムの遺伝的不均一性

OCA1はTYR遺伝子の変異によって引き起こされ、臨床的には2つのタイプに分けられる：不活性酵素の産生によるチロシナーゼ活性の完全な欠如を特徴とするIA型、OCA1Aと、チロシナーゼ活性の減少を特徴とするIB型（OCA1B；606952）である。OCA2(203200)、OCA3(203290)およびOCA4(606574)は、それぞれOCA2(611409)、TYRP1(115501)およびMATP(SLC45A2; 606202)遺伝子の変異によって引き起こされる、やや軽度の型である。OCA5 (615312)は染色体4q24にマッピングされている。OCA6（113750参照）はSLC24A5遺伝子（609802）の変異によって引き起こされる。OCA7（615179）はLRMDA遺伝子（614537）の変異に起因する。OCA8（619165）はDCT遺伝子（191275）の変異に起因する。
表現型的に眼病変のみに限定される眼アルビニズム（OA1；300500）もある。

臨床的特徴

Taylor (1978)は、アルビノでは神経節細胞層が窩洞で薄くなるのではなく、ないはずのところに6～8細胞の厚さの層があることを指摘した。このことは網膜像を劣化させるに違いない……したがって、矯正不可能な中心固視の欠陥、および……この場合の光学的な眼振には十分な理由がある」とコメントしている。彼の患者の60％において、彼は異常な頭部姿勢に注目し、眼振を最小限に抑え、少なくとも読書においては視力をわずかに改善した。眼振を伴う人および動物の眼皮膚色素沈着または眼球色素沈着を伴うすべての病態で、現在までに検査されたものは、電気生理学的または解剖学的に視路の除脈障害の証拠が示されている。眼振のない患者にはみられない(Witkop et al., 1982)。

聴覚系にも除脈異常が存在するという証拠は、Creelら(1980)によって発表された。内耳の色素量は虹彩の色素量と直接相関している。ホモ接合体では側頭網膜の神経節細胞からの線維の異常な割合が対側の大脳半球に脱分裂する；これは単眼視覚誘発電位(VEP)の非対称性によって証明できる(Apkarian et al., 1983)。

Van Dorp (1987)は、常染色体劣性遺伝のアルビニズム患者では色素沈着が正常である可能性を示唆した。アルビノが数人いる家系において、彼らは近親交配の子孫であるいとこを発見したが、そのいとこは色素沈着は正常であったが、皮膚生検でマクロメラノソームが欠如しており、またアルビニズムの眼球および電気生理学的徴候を有していた。Van Dorp (1987)はまた、X連鎖性眼アルビニズム(300500, 300600)の患者は一般的に色素沈着が少ない可能性があり、Hermansky-Pudlak症候群(203300)の患者は顔色が暗い可能性があると結論づけている。

Summersら(1991)は、2人の兄弟において、アルビニズムの眼球表現における顕著な不一致を観察した。1人は斜視と眼振があり、視力は最大で20/100に矯正されたが、もう1人は両眼とも20/20に近視矯正され、眼振も斜視もなかった。

Schmitzら(2003)は、MRIを用いて、アルビニズム患者の視交叉の大きさと形状が、健常対照者の視交叉とは明らかに異なることを発見した。これらの視交叉の変化は、原因遺伝子の変異とは無関係に、視神経線維の非典型的な交差を反映している。8人の患者はチロシナーゼ遺伝子に関連した眼皮膚アルビニズム、4人はピンク眼希釈遺伝子に関連したOCA2（203200）、1人は眼アルビニズム（OA1；300500）であった；他の4人の患者ではアルビニズムの原因となる突然変異は同定されていなかった。

SummersとKing(1994)は、チロシナーゼ関連型である最小色素性眼皮膚アルビニズムについて報告した。彼らは9人の患者を11年間追跡調査した結果を報告した。患者は生まれつき頭皮の毛髪と皮膚が白く、眼振が発現した。視力は低下したが、1人の患者では成熟とともに視力は改善した。虹彩は青色であった。視力が改善した1例を含む9例中7例では、細隙灯生体顕微鏡による透過照明で虹彩色素が発達していた。

Meyerら(2002)は、光干渉断層計(OCT)が眼球皮膚アルビニズム患者の小窩低形成を記録するのに使用できることを発見した。OCAの患者において、OCTは窩洞を検出しなかった。その代わりに、網膜の広範な肥厚が窩洞全体にわたって生じており、周囲の黄斑との差はなかった。窩洞の厚さは、健常者の150μmに対して、この患者では300μmであった。Recchiaら(2002)もまた、OCTによって窩洞低形成患者の黄斑の解剖学的構造を詳細に調べることができることを発見した。彼らの患者のOCTデータは、本来ないはずの網膜内層が複数保存されていることを示し、窩が正常より厚いことを示していた。著者らは、より正確な用語は’窩洞形成不全’であろうと提案し、OCTが原因不明の視力低下を有する患者の評価に有用であることを示唆した。

アルビニズムは、虹彩過透過、眼振、斜視、高屈折異常、小窩形成異常、脈絡膜色素脱失、「アルビノティック」視標など、さまざまな眼科的徴候を伴う。BrodskyとFray(2004)は、先天性眼振患者において、正のκ角がアルビニズムとも関連していることを報告した。著者らは、この関連はアルビノーシス視覚系の特徴である視神経軸索の異常な脱十字に関連している可能性を示唆した。

生化学的特徴

アルビノの皮膚にはアメランメラノサイトが存在する。これらは正常メラノサイトの前メラノソームに類似した顆粒を含む。KingとWitkop(1977)によって開発された遊離(未結合)チロシンを測定するテストでは、ヘテロ接合体はチロシナーゼ(606933)活性をほとんど示さないか、全く示さない。Witkopら(1989)は、ヘテロ接合体で合成されたチロシナーゼは直ちにメラノソームのマトリックスに結合すると仮定した。

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眼皮膚アルビニズムI型は、常染色体劣性遺伝の疾患で、毛髪、皮膚、眼に色素がないことを特徴とし、人種や年齢による変化はない。重度の眼振、羞明、視力低下が共通の特徴である。OCAⅠ型は、不活性酵素の産生によりチロシナーゼ活性が完全に欠如したIA型と、チロシナーゼ活性が低下したIB型に分けられる。
TYR遺伝子の変異によって引き起こされるOCAは、古典的には「チロシナーゼ陰性」OCAとして知られていたが、Tripathiら(1992)は、「チロシナーゼ陽性」OCA患者の中には、実際に酵素活性が残存するTYR変異を持つ場合があることを指摘した。これらの患者はOCA1Bに分類される。

臨床的特徴

Witkop(1971)は、アーミッシュの間で最初に観察され(Nance et al., 1970)、後に非アーミッシュの家族で観察された(Witkop et al., 1971)アルビニズムの「黄色変異」(ym)型は、チロシナーゼ陽性およびチロシナーゼ陰性のアルビニズムとは異なる可能性を示唆した。II型アルビニズム(203200)と同様に、ホモ接合体は出生時には「死んだような白色」で、重篤な眼球異常を伴うが、むしろ急速に正常な皮膚色素沈着と黄色い毛髪を発達させる。この病態は、毛髪が黄色であることと、L-チロシンまたはL-DOPAを用いたインキュベーションで不明確な結果が得られるという点で、アルビニズムIIとは異なる。
Huら(1980)は、黄色変異型アルビニズムに典型的な臨床的、超微細構造的、組織化学的特徴を持つ一卵性双生児を含む3人の姉妹を報告した。典型的なチロシナーゼ陰性アルビニズムは、この姉妹の母方のいとこにみられた。著者らは、プロバンドが黄色変異対立遺伝子と古典的アルビニズム対立遺伝子の遺伝的複合体であることを示唆した。

Kingら(1986)は、罹患者が出生時には白髪で皮膚にも眼にも色素がなかったが、生後10年で虹彩に最小量の色素が生じた3家族を報告した。彼らは測定可能な毛球チロシナーゼ活性を持たなかった。著者らはこれを「最小色素」型アルビニズムと呼んでいる。それぞれの家系において、片方の親はチロシナーゼ活性が正常で、もう片方は異常に低かった。Kingら(2001)は、「最小色素」および「プラチナ」型アルビニズムの初期の記述は、現在ではOCA1Bスペクトルの一部であると考えられると述べている。OCA1Bのほとんどの罹患者は、出生時には青い目をしているが、時間の経過とともに目に見える淡褐色または褐色の色素を生じることがある。

Kingら(2001)は、眼球皮膚アルビニズムに罹患したすべての人に共通する視神経系の変化について論じている。網膜色素上皮(RPE)のメラニンが大幅に減少または消失し、網膜が透明になる。窩洞低形成では視力が低下し、一般的で重要な屈折異常（近視、遠視、乱視）の矯正によって視力がわずかに改善することが多い。アルビニズムにおける最も顕著な視神経系の変化は、視交叉における視神経線維の異常な脱交連と誤配向であり、その結果、立体的な奥行き知覚が失われる。非対称性視覚誘発電位は、誤走行の証拠であり、アルビニズムの診断因子である。

アルビニズムは、虹彩過透過、眼振、斜視、高屈折異常、小窩形成不全、脈絡膜色素沈着、「アルビノティック」視標など、さまざまな眼科的徴候を伴う。BrodskyとFray (2004)は、先天性眼振のある患者において、外斜位が出現するが交代覆眼検査で固視移動がないκ角が陽性であることもアルビニズムと関連していると報告している。著者らは、この関連はアルビノの視覚系に特徴的な視神経軸索の異常な除脈に関連している可能性を示唆した。

[Skin/hair/eye pigmentation 3, blue/green eyes] 601800 AD 3
[Skin/hair/eye pigmentation 3, light/dark/freckling skin] 601800 AD 3
{Melanoma, cutaneous malignant, susceptibility to, 8} 悪性黒色腫感受性８601800 AD 3