TMEM127

TMEM127遺伝子産物は、スモールGTPase結合活性を可能にする。TORシグナル伝達の負の制御と細胞集団増殖の負の制御に関与。初期エンドソームおよび細胞膜に存在。褐色細胞腫に関与。
この遺伝子は4つの膜貫通ドメインを持つ膜貫通タンパク質をコードする。このタンパク質は、初期エンドソーム構造、ゴルジ体、リソソームに対応する小胞オルガネラの亜集団と関連しており、これらの構造間のタンパク質輸送に関与している可能性がある。この遺伝子および他のいくつかの遺伝子の変異は褐色細胞腫を引き起こす。同じタンパク質をコードする交互にスプライスされた転写物の変異体が同定されている。2022年8月、RefSeqより提供。

171300　AD　 3

孤立性褐色細胞腫の発症感受性は、染色体2q11上のTMEM127遺伝子（613403）および染色体14q23上のMAX遺伝子（154950）を含むいくつかの遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされうるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。

褐色細胞腫はいくつかの症候群の一部として発生することが最も多く、これらの症候群を引き起こす遺伝子の変異が褐色細胞腫のみを発現する患者において同定されている。これらには、VHL遺伝子の変異（608537）によって引き起こされるフォン・ヒッペル・リンダウ症候群（VHL；193300）、およびRET遺伝子の変異（164761）によって引き起こされる多発性内分泌腫瘍IIA型（MEN2A；171400）およびIIB型（MEN2B；162300）がある。褐色細胞腫は、ニューロフィブロミン-1をコードする遺伝子の変異によって起こる神経線維腫症I（NF1；162200）ではあまり観察されない（613113）。

さらに、散発性褐色細胞腫患者の腫瘍組織において、NF1、VHL、RET、MAXを含む家族性疾患に関与するいくつかの遺伝子の体細胞変異が同定されている（Welanderら、2012；Burnichonら、2012）。

褐色細胞腫はカテコールアミン分泌腫瘍であり、通常は副腎髄質内に発生する。約10％は副腎外交感神経節に発生し、「傍神経節腫」と呼ばれる。約10％が悪性で、約10％が遺伝性である（Maher and Eng, 2002; Dluhy, 2002）。
Bolande（1974年）は神経クリストパシーの概念と呼称を導入し、褐色細胞腫および甲状腺髄様がんを含む「単純型」と、NF1およびMEN2を含む「複雑型」の神経クリストパシーおよび神経クリストパシー症候群を同定した。
KnudsonとStrong（1972）は、Knudsonの2変異説を褐色細胞腫に適用し（OMIM　180200の考察を参照）、適合すると結論づけた。
MaherおよびEng（2002年）は、褐色細胞腫に関連する臨床像および遺伝子を概説した。

臨床的特徴

家族性褐色細胞腫は、CalkinsとHoward（1947）によって最初に報告された。

Hadorn（1963年）は、3人の兄弟が褐色細胞腫と一致する副腎腫瘍を有するドイツ人家族を報告した。兄弟姉妹は頻脈、発汗、高血圧、およびアルブミン尿に苦しんでいた。姉は高血圧性網膜症が進行し、兄はうっ血性心不全であった。剖検の結果、姉は脳出血と両側副腎皮質腫瘍を認めた。生存していた兄弟も同様の症状を呈した。レギチンテストは強陽性で、尿には多量のノルエピネフリンが含まれ、気腹では副腎と傍神経節組織を含む右副腎の腫大が認められた。

Engelmanら(1968)は、家族性褐色細胞腫は通常両側性であり、患者はチラミンの血管圧受容体作用に対する抵抗性を示しやすいと指摘した。
Swintonら（1972年）は、父と息子を含む4人が褐色細胞腫を有する家族を報告した。彼らは、関連した高カルシウム血症はカルシトニン様物質の分泌によるものである可能性を指摘した；高カルシウム血症は副腎摘出術によって改善されうる。
KaufmanおよびFranklin（1979年）は、褐色細胞腫の7症例およびその他の可能性のある症例を有する家族を報告した。
大野ら（1982年）は、父親も褐色細胞腫であった2人の姉妹に褐色細胞腫を観察した。姉妹のうち1人は無虹彩症であり、彼女の褐色細胞腫は悪性であった。
Toledoら（2015年）は、6世代家族から褐色細胞腫を発症した11人を追跡調査した。診断時の年齢中央値は43歳であった。2人は無症状で、9人は平均29歳（範囲10～55歳）から症状が出現した。腫瘍は5例に多中心性、5例に両側性であった。半数以上が10mm未満の副腎髄質結節を少なくとも1個有していた。傍神経節腫、遠隔転移、またはその他の症状は報告されなかった。

診断

185個の褐色細胞腫を有する合計130人の患者のうち、Neumannら（1993年）は、43人がvon Hippel-Lindau病、24人がMEN2、63人が散発性腫瘍であると決定した。家族性褐色細胞腫の患者はより若く、多巣性局在がより多く、がんの頻度がより高かった；しかしながら、副腎外腫瘍の頻度は家族性症例でより低かった。von Hippel-Lindau病保因者の38％およびMEN2保因者の24％では、褐色細胞腫がその症候群の唯一の臨床症状であった。Neumannら（1993）は、褐色細胞腫の患者はすべてMEN2およびvon Hippel-Lindau病のスクリーニングを受けるべきであり、MEN2またはvon Hippel-Lindau病の家系の患者はすべて、たとえ無症状であっても褐色細胞腫のスクリーニングを受けるべきであると結論づけた。

Eisenhoferら（1999年）は、血漿ノルメタネフリンおよびメタネフリンの測定が、これらの腫瘍に対する家族性体質を有する患者における褐色細胞腫のスクリーニングに有用であることを見出した。高感度（97％）と高特異度（96％）の両方が認められた。(ノルメタネフリンとメタネフリンは、ノルエピネフリンとエピネフリンのそれぞれのO-メチル化代謝物である）。

Pacakら（2001年）は、従来の画像診断で腫瘍が確認できなかった患者において、褐色細胞腫の局在を確認するための2つの新しいアプローチを報告した。第一に、彼らは、血漿遊離メタネフリンの測定と大静脈サンプリングが、潜伏性褐色細胞腫の局在化に有用であることを示した。第二に、ノルエピネフリントランスポーターの基質として6-[18F]フルオロドパミンを用いたポジトロン断層撮影が、腫瘍局在化に非常に有効な方法であることを示した。著者らは、褐色細胞腫の生化学的および臨床的証拠が説得力があるにもかかわらず、従来の画像診断法では腫瘍の位置が特定できないような困難な症例において、これらの新規アプローチが有用であると結論づけた。

Sawkaら（2003年）は、Mayo Clinic Rochesterで褐色細胞腫の検査を受けた外来患者において、分画血漿メタネフリン測定と24時間尿中総メタネフリンおよびカテコールアミン測定との診断効果を比較した。尿中総メタネフリンおよびカテコールアミンの感度が90％であったのに対し、血漿中メタネフリン分画の感度は97％であった（p = 0.63）。血漿メタネフリンの特異度は85％であったのに対し、尿中メタネフリンの特異度は98％であった。副腎褐色細胞腫が尿検査で見逃されたのは、家族性症候群の患者2人と、副腎腫瘤が偶然発見された無症状の患者1人であった。血漿検査で副腎外傍神経節腫が見逃された患者は1人であった。著者らは、24時間尿中総メタネフリンおよびカテコールアミンの測定は偽陽性が少なく、低リスク患者の検査には好ましいが、家族性内分泌症候群の高リスク患者では血漿分画メタネフリン測定が好ましいと結論づけた。

褐色細胞腫の初期診断の根拠となる血漿分画メタネフリン値の検査は、この疾患の希少性から偽陽性率が高い。Algeciras-Schimnichら（2008年）は、真陽性と偽陽性を区別するための3つのアプローチを評価する研究の後、血漿分画メタネフリン値が正常上限の4倍以上に上昇していない限り、血漿分画メタネフリン検査陽性の患者は、画像検査または侵襲的診断検査を受ける前に、尿分画メタネフリンおよび血清/血漿CGAアッセイで評価されるべきであると推奨した。

分子遺伝学

Neumannら（2001年）は、VHL遺伝子およびSDHD遺伝子の生殖細胞系列変異は、褐色細胞腫の非家族性の全発症の15～20％を占めると述べている。Neumannら（2002年）は、非症候群性褐色細胞腫を呈し、家族歴のない患者271人のうち66人（24％）に生殖細胞系列変異を同定した。11人の患者（4％）がSDHD遺伝子に7種類の生殖細胞突然変異を有していた（例えば、602690.0002; 602690.0004; 602690.0025; 602690.0026を参照）。12人の患者（4％）はSDHB遺伝子に9種類の生殖細胞突然変異を有していた（例えば、185470.0004-185470.0006; 185470.0008; 185470.0009を参照）。13人の患者（5％）はRET遺伝子に7つの異なる生殖細胞突然変異を有していた（例えば、164761.0003-164761.0006; 164761.0011; 164761.0012; 164761.0034を参照）。30人の患者（11％）がVHL遺伝子に22の異なる突然変異を有していた（例えば、608537.0003; 608537.0014; 608537.0026を参照）。臨床的には、生殖細胞系列変異の存在は、若年、多巣性腫瘍、および副腎外腫瘍と関連していた。しかしながら、突然変異が陽性であった66人の患者のうち、多巣性褐色細胞腫であったのは21人だけであった。23人（35％）では腫瘍は30歳以降に発現し、17人（8％）では40歳以降であった。Neumannら（2002年）は、散発性に見える褐色細胞腫患者のほぼ4分の1が突然変異の保因者である可能性があるため、そうでなければ見逃されてしまう褐色細胞腫関連症候群を同定するためには、調査した4遺伝子の突然変異をルーチンで解析することが必要であると結論づけた。66人の患者のうち61人（92％）は、来院時に症候群に関連する徴候および症状を認めなかった。

TMEM127遺伝子の変異

Qinら(2010)は、褐色細胞腫を有する血縁関係のない7人のプロバンドにおいて、TMEM127遺伝子（例えば、613403.0001-613403.0004を参照）の7つの異なるヘテロ接合体変異を同定した。変異のうち6つは切断変異であり、機能喪失と一致した。すべての腫瘍でTMEM127遺伝子座のヘテロ接合性の消失が認められ、2ヒットモデルによる腫瘍抑制因子の不活性化の典型的なメカニズムが示唆された。プロバンドの4人は褐色細胞腫の家族歴を有していた。平均発症年齢は45.3歳で、腫瘍はすべて副腎髄質から発生し、約半数の症例で両側性であった。全体として、変異は家族性症例の約30％、散発性症例の3％に認められた。マイクロアレイベースの発現プロファイリングにより、TMEM127変異腫瘍の転写シグネチャーは、NF1（162200）およびRET（164761）変異による褐色細胞腫と同様に、キナーゼ受容体シグナルが増加していることが示された。これは、VHL（608537）、SDHB（185470）またはSDHD（602690）遺伝子に変異を有する褐色細胞腫の発現プロファイルとは対照的であり、低酸素に対する反応に関与する転写産物に特異的に富んでいた。