TINF2

TINF2遺伝子産物は、テロメアDNA結合活性を可能にする。テロメラーゼを介したテロメア維持の負の制御、染色体、テロメア領域へのタンパク質の局在、テロメアの組織化など、いくつかのプロセスに関与する。染色体、テロメア領域、核小体、核小体周囲の染色体に存在。シェルタリン複合体の一部。Revesz症候群および常染色体優性先天性角化異常症3に関与。
この遺伝子は、細胞がテロメアとDNA損傷領域を区別できるようにすることでテロメアを保護する、シェルタリン（テロソーム）複合体のタンパク質の一つをコードしている。この遺伝子によってコードされるタンパク質はシェルテリンの重要な部分であり、シェルテリン複合体の3つのDNA結合タンパク質と相互作用し、複合体の構築に重要である。この遺伝子の変異は、遺伝性骨髄不全症候群である先天性角化不全症（DKC）を引き起こす。2010年3月、RefSeqより提供。

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先天性角化不全症（DC、DKC）は、骨髄不全BMF、癌素因、体細胞（非血液）異常を特徴とする遺伝性疾患である。先天性角化症および関連するテロメア生物学的障害（TBD）は、テロメア（染色体の末端にあり、核細胞を遺伝物質の損失や増加から保護する領域）の正常な維持を阻害する変異によって引き起こされる。
先天性角化不全症は遺伝性の骨髄不全症候群であり、粘膜白板症、爪の形成不全、皮膚の色素異常の三徴候が典型的な特徴である。罹患者は再生不良性貧血および悪性腫瘍のリスクが高い。一般的でない特徴としては、類上皮腫、早発白髪、小頭症、発達遅延、肺線維症、門脈圧亢進症、免疫不全および胃腸疾患がある。表現型は非常に多様である。すべての罹患者はテロメア維持の欠陥によりテロメアが短縮している（Savageらによる要約、2008年）。

臨床的特徴

テロメアを構成する分子の異常で皮膚、粘膜、神経系、肺などの全身臓器の異常のほか再生不良性貧血をともなう。典型例では、爪形成不全、口内白斑、皮膚萎縮の3徴に再生不良性貧血を合併する。重症例では脳形成不全をともない精神発達遅滞がみられる。また、身体的特徴はみられず、特発性再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されている不全型もみられる。上記の3徴候と再生不良性貧血のほか、肺障害、肝障害、骨格異常、脱毛、精神発達遅滞がみられることがある。扁平上皮がんや造血器腫瘍の合併も加齢とともに増加する。肺線維症が10-15％、悪性疾患が10％の頻度で合併するとされている。染色体のテロメアを構成する分子の異常で皮膚、粘膜、神経系、肺などの全身臓器の異常のほか再生不良性貧血をともなう。
典型例では、爪形成不全、口内白斑、皮膚萎縮の3徴に再生不良性貧血を合併する。重症例では脳形成不全をともない精神発達遅滞がみられる。また、身体的特徴はみられず、特発性再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されている不全型もみられる。
上記の3徴候と再生不良性貧血のほか、肺障害、肝障害、骨格異常、脱毛、精神発達遅滞がみられることがある。扁平上皮がんや造血器腫瘍の合併も加齢とともに増加する。
肺線維症が10-15％、悪性疾患が10％の頻度で合併するとされている。

Savageら（2008）は、2人の一卵性双生児を含む6人に罹患した常染色体優性遺伝のDKC家系を報告した。発症時の年齢は10〜31歳で、一般的な臨床的特徴として、白板症、爪ジストロフィー、レース状の網状色素沈着がみられた。3例に重度の再生不良性貧血がみられ、ほとんどの症例に上気視がみられた。双子の1人は再生不良性貧血と肺出血により37歳で死亡し、もう1人は再生不良性貧血、非ホジキンリンパ腫、肺不全により43歳で死亡した。両者とも両側股関節の血管壊死を発症した。

Tsangarisら（2008）は、汎血球減少と運動失調を呈したDKCの18ヵ月女児を報告した。脳画像は小脳低形成を示した。その後、小範囲の白板症を発症したが、爪ジストロフィーや皮膚色素沈着はみられなかった。臨床検査では、テロメアの短縮とテロメラーゼ活性の低下（対照値と比較して92.5％の低下）がみられた。著者らは、DKCは多形性障害であり、患者の6.8%に運動失調がみられることを強調している(Kirwan and Dokal, 2008)。Tsangarisら(2008)は、DKCの他の典型的な特徴を伴わない運動失調と汎血球減少の組み合わせは、別個の疾患(159550)と考えられてきたが、運動失調-汎血球減少はDKCの表現型スペクトラムの一部であると結論づけた。

Walneら(2008)は、175例の特徴不明のDKCのうち33例(18.9%)でTINF2遺伝子のヘテロ接合体変異を同定した。変異のほとんどはde novoであった。TINF2遺伝子変異を有するDKC患者はすべて重症で、再生不良性貧血、発達遅延、低身長、網膜症、小頭症、骨粗鬆症、小脳低形成、脱毛症、頭蓋内石灰化、歯牙欠損などの様々な特徴を有していた。

Sasaら（2012）は、遺伝子解析によりDKCA3が確認された非血縁の患者2例（それぞれQ269X; 604319.0005およびQ271X; 604319.0007）を報告した。1人は4歳のヒスパニック系男児で、汎血球減少を呈し、爪ジストロフィー、口腔白板症、頚部と性器にレース状の色素沈着を認めた。また、停留精巣と包茎であった。テロメアフローFISH分析では、検査したすべての白血球サブセットでテロメアの長さが1パーセンタイル以下であった。彼は造血幹細胞移植を受けた。二人目の子供は白人女児で、21ヵ月齢で重度の再生不良性貧血を呈し、造血幹細胞移植を受けた。その後、皮膚色素沈着、爪ジストロフィー、口腔白板症に加え、類上視、食道狭窄、骨減少症による骨折を発症した。10歳の時、線維化を伴う進行性間質性肺疾患、腸症に続発する消化管出血、食道狭窄、非出血性門脈圧亢進症がみられた。彼女は多臓器不全により12歳で死亡した。

Vulliamyら(2012)は、先天性角化不全症の基準を満たす46例、再生不良性貧血の122例、DKCの何らかの特徴を有する57例を含む、異なる形態の骨髄不全を有する224人の連続した患者から確認されたTINF2遺伝子のエクソン6に変異を有する16の新しい家族を同定した。DKC患者46人のうち7人がTINF2変異を有しており、そのうちの5人はR252H変異を有していた(604319.0002)。R252H変異を持つDKC患者のうち2人は、成長遅延、網膜症、運動失調、発達遅延、小脳低形成などの特徴を持つ重篤な疾患であり、Hoyeraal-Hreidarsson症候群の臨床診断と一致した。骨髄不全とDKCの何らかの特徴を有する患者57人のうち9人が変異を有していることが判明し、そのうちの2人はR282H、4人はナンセンス変異またはフレームシフト変異を有していた（例えば、604319.0005および604319.0008を参照）。テロメアの長さは変異保因者のうち7人のみで、うち6人はテロメアが短かった。7人目の患者はミスセンス変異体を持っており、無症状の個体でも見つかったが、両者ともテロメア長は正常であったことから、この変異体は疾患の原因ではないことが示唆された。Vulliamyら(2012)は、TINF2変異は様々な臨床症状を引き起こす可能性があり、機能的データがない場合、テロメアの長さで多型変異と病原性変異を区別できるはずであると結論づけた。変異のほとんどはde novoで発生したようである。

遺伝

Savageら（2008）が報告した家族におけるDKCA3の遺伝パターンは常染色体優性遺伝と一致していた。
Tsangarisら(2008)がDKCA3患者で同定したTINF2遺伝子のヘテロ接合体変異はde novoで生じた。

分子遺伝学

Savageら(2008)は染色体14q11.2への連鎖を証明する候補遺伝子アプローチを用いて、常染色体優性遺伝の家系における先天性角化異常症の原因としてTINF2遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異(K280Q; 604319.0001)を同定した。この変異はテロメアの長さが年齢の1パーセンタイル以下の個体にのみ存在した。その後、テロメアが非常に短い8人の分子生物学的に未解明のプロバンドでTINF2をスクリーニングしたところ、4人に変異があることが判明した。これら4人のプロバンドのうち3人が同じ変異を有しており、すべての変異はTIN2タンパク質のTRF1（600951）結合ドメインの末端に極めて近接していた。

Tsangarisら(2008)は、汎血球減少と運動失調を呈した18ヶ月のDKC女児において、TINF2遺伝子のde novo heterozygous変異(R282H; 604319.0002)を同定した。

Walneら(2008)はTINF2遺伝子のヘテロ接合体変異を175例のDKCのうち33例(18.9%)で同定した。これら33例のうち、21例はエクソン6のarg282に変異があった（例えば、R282H、604319.0002およびR282C、604319.0004を参照）。残りの12個の変異はすべて残基280と298の間のタイトクラスターにあった。遺伝子内の他の場所には変異は見られなかった。ほとんどの変異はde novoであった。臨床的には、TINF2変異を持つすべてのDKC患者は、DKC1変異を持つ患者（300126人）と比較して、テロメアの短縮を伴う重篤な疾患を有していた。

Sasaら(2012)が、血縁関係のない2人の重症のDKC患者で同定した2つの切断型変異（それぞれQ269X; 604319.0005とQ271X; 604319.0007）は、どちらもエクソン6に生じたが、以前に報告された変異と比較して、よりN末端側の領域に影響を及ぼし、その結果、遺伝子の影響を受けたセグメントはアミノ酸269まで拡大した。HEK293細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、Q269X変異タンパク質はTERF1（600951）との相互作用能力が著しく損なわれていることが示された。これは、TERF1と相互作用する能力をかなり保持していたR282H（604319.0002）とは対照的であった。これらの知見から、TERF1との相互作用の障害は病態の主因ではないが、より重篤な表現型に寄与している可能性が示唆された。

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臨床的特徴

Reveszら（1992）は、生後6ヵ月で両側滲出性網膜症が見つかったスーダン人男児の症例を報告した。その1ヵ月後に重度の再生不良性貧血が見つかり、19ヵ月で死亡した。この症候群の特徴は、子宮内発育遅延、細いまばらな毛髪、細かい網目状の皮膚色素沈着、小脳低形成による運動失調、脳石灰化、伸筋性筋緊張亢進、進行性の精神運動遅延であった。KajtarとMehes(1994)は、血小板減少性紫斑病を呈した2歳のハンガリージプシー女児における同様の所見を報告している。重度の骨髄低形成は、両側の進行性コート網膜症、爪ジストロフィー、細毛、明らかな染色体不安定性を伴っていた。

Savageら（2008）は、特徴的な両側の滲出性網膜症、爪ジストロフィー、皮膚色素沈着、口腔白斑の先天性角化異常症の3徴候、さらに発達遅延、小脳低形成、テロメア長が非常に短いRevesz症候群の患者を報告した。重篤な再生不良性貧血は1歳半で発症した。患者は骨髄移植後に死亡した。Savageら（2008）はRevesz症候群をDKC疾患スペクトラムの一部とみなした。

Sasaら（2012）は、21ヵ月のヒスパニック系Revesz症候群の男児を報告した。彼は重度の再生不良性貧血を呈し、生後9ヵ月で両側の滲出性網膜症を指摘された。また、発育不良、爪ジストロフィー、口腔白板症、大股歩行を伴う発育遅延を認め、小脳の病変が示唆された。臍帯血移植を受けたが、92日後に死亡した。テロメアの長さが短縮していた。

遺伝

Savageら（2008）が報告したRevesz症候群患者のヘテロ接合体変異はde novoで生じた。

分子遺伝学

Savageら(2008)はRevesz症候群の患者において、シェルテリンテロメア保護複合体の構成要素であるTRF1-interacting nuclear factor-2 (TINF2; 604319.0002)をコードする遺伝子にde novoのヘテロ接合体変異を同定した。罹患していない両親と1人の姉妹はテロメアの長さが正常であり、TINF2には変異がなかった。

21ヵ月のRevesz症候群のヒスパニック系男児において、Sasaら（2012）はTINF2遺伝子のエクソン6にヘテロ接合性の切断変異を同定した（604319.0006）。切断されたタンパク質は発現していたが、野生型よりも発現量が低く、安定性が低下していることが示唆された。母親はこの変異を持っていなかったが、父親は調査不能であった。