TCIRG1

TCIRG1遺伝子は、V型H+-ATPアーゼ（V-ATPase）として知られる複合体のサブユニットをコードしています。V-ATPaseは、細胞内の膜を横切ってプロトンを移動させるポンプとして機能し、細胞内外のpHの調節に重要な役割を果たします。オルガネラの酸性化を行うこの酵素複合体は、タンパク質の選別、酵素の活性化、エンドサイトーシスなどの細胞内プロセスに不可欠です。

V-ATPaseは細胞質のV1ドメインと膜貫通V0ドメインで構成され、膜を越えるプロトンの移動を促進します。この複合体はさまざまなオルガネラのpH調節に関与し、特にリソソームや液胞のような酸性環境が必要な場所で活動します。

遺伝子の変異は小児悪性骨ペトロシスと関連があり、この疾患は骨の異常な密度増加を特徴とします。これは、骨の破壊と再構築のプロセスが正常に機能しないために起こります。この遺伝子の変異は、オルガネラの酸性化と細胞内プロセスの異常を引き起こし、骨ペトロシスの発症に寄与する可能性があります。選択的スプライシングにより、この遺伝子からは複数の転写産物が生じます。

259700 AR 3
常染色体劣性遺伝性骨ペトロシス-1（OPTB1）は、染色体11q13に位置するTCIRG1遺伝子の変異によって引き起こされる疾患です。TCIRG1遺伝子は液胞プロトンポンプのTCIRG1サブユニットをコードしており、細胞内のpH調節や酸性環境の維持に重要な役割を果たしています。

OPTB1は、骨の構造や形成に関する異常を特徴とする病気です。特に、骨の密度が異常に高くなることが特徴で、これは骨吸収と骨形成のバランスが乱れることにより発生します。この疾患は、骨吸収を行う細胞である破骨細胞の機能不全に起因していると考えられています。

TCIRG1遺伝子の変異は、破骨細胞の機能に影響を与え、骨の再吸収プロセスを妨げることで、OPTB1の発症に関与しています。患者は骨の脆弱性、骨折のリスクの増加、聴覚障害、顔貌異常などの症状を示すことがあります。

OPTB1は常染色体劣性遺伝のパターンを示し、両親から変異遺伝子のコピーを受け継ぐことで発症します。この病気は比較的まれであり、その診断と治療は複雑であることが多いです。

概要

骨異栄養症（Osteopetrosis, OPT）は、骨の過度な密度増加を特徴とする珍しい疾患です。以下は、OPTの主な特徴を要約したものです：

発症率：約25万人に1人。
初期症状：生後数ヶ月で大頭症と前頭部隆起が見られ、特徴的な顔貌が現れる。
合併症：
頭蓋骨の骨再形成不全による咽頭狭窄、これが呼吸障害や摂食障害を引き起こす。
骨の拡大により神経孔が侵され、失明、難聴、顔面神経麻痺が発生することがある。
視覚喪失は未治療の患者に一般的で、難聴はOPT患者の約78%に見られる。
歯の萌出障害と重度のう蝕が一般的。
代謝異常：カルシウムフィードバック止血が障害されるため、低カルシウム血症や二次性副甲状腺機能亢進症が発生するリスクがある。
重篤な合併症：骨髄不全が最も重篤な合併症で、これは生命を脅かす細胞減少症や髄外造血の二次的拡大を引き起こす。
OPTは骨代謝異常によるもので、破骨細胞機能の障害が原因です。この疾患は適切な治療が行われない場合、重篤な合併症を引き起こし得るため、早期診断と治療が重要です。

遺伝的異質性

常染色体劣性小児悪性大理石骨病（ARO）は、骨の発育に関連する複数の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝的障害です。この疾患は、骨密度の異常な増加を特徴とし、多くの異なるタイプが存在します。それぞれのタイプは特定の遺伝子の変異と関連しています。

OPTB4（611490）: 染色体16p13上のCLCN7遺伝子（602727）の変異によって引き起こされます。
OPTB5（259720）: 染色体6q21上のOSTM1遺伝子（607649）の変異によるものです。
OPTB2（259710）: 軽度の破骨細胞貧弱型で、染色体13q14上のTNFSF11遺伝子（602642）の変異によって生じます。
OPTB6（611497）: 中間型で、染色体17q21上のPLEKHM1遺伝子（611466）の変異が原因です。
OPTB7（612301）: 低ガンマグロブリン血症を伴う重度の破骨細胞貧食型で、染色体18q22上のTNFRSF11A遺伝子（603499）の変異によります。
OPTB8（615085）: 染色体7p15上のSNX10遺伝子（614780）の変異によって発症します。
OPTB3（259730）: 腎尿細管性アシドーシスを伴うタイプで、染色体8q21上のCA2遺伝子（611492）の変異が原因です。
OPTB9（620366）: 染色体7q36上のSLC4A2遺伝子（109280）の変異によるものです。

これらの異なるタイプの大理石骨病は、疾患の表現型の幅広い範囲を示し、各タイプは異なる臨床的特徴を持っています。また、常染色体優性型の骨ペトロシス（例：OPTA1, 607634）は、一般により良性の形態を示します。これらの異なる遺伝的変異により、骨ペトロシスの遺伝的不均一性が示されています。

臨床的特徴

常染色体劣性遺伝性骨ペトロシス（骨異栄養症）の患者は、多くの場合、乳児期早期や胎児期から重篤な症状を示します。以下は、この疾患の主な臨床的特徴です。

大頭症：骨の異常な密度増加により、頭蓋内圧が上昇し、頭部が異常に大きくなることがあります。

進行性の難聴および失明：骨の異常による神経への圧迫が原因で、聴力と視力の障害が進行します。一部の症例では、網膜の一次性萎縮が発生することもあります。

肝脾腫：骨髄の空間が骨によって圧迫されると、血液細胞の産生が減少し、肝臓や脾臓での髄外造血が活発になることで、これらの臓器が腫れることがあります。

重度の貧血：骨髄の機能低下により、赤血球の産生が減少し、重度の貧血が発生することがあります。

出生前診断：高度なX線検査を通じて、出生前にこの状態を診断することが可能です。

遺伝的要因：家族歴や近親婚による影響が指摘されており、同じ家族内で複数の症例が報告されることもあります。

CSF1レベル：一部の研究では、悪性骨ペトロシス患者の血清において、CSF1（コロニー刺激因子1）レベルが正常またはそれ以上であることが示されています。CSF1は、骨吸収に関与する破骨細胞の成熟と活性化に重要な役割を果たします。

大理石骨病は、治療が困難で進行性の病態であり、多くの場合、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼします。早期診断と対症療法が重要となります。

臨床管理

オステオペトロシスの臨床管理に関しては、様々な治療法が試みられていますが、効果には個人差があります。

コルチゾン治療:
MoeとSkjaeveland（1969年）は、オステオペトロシス患者におけるコルチゾンの有益な効果について報告しています。

骨髄移植:
Cocciaら（1980年）は一卵性双生児からの骨髄移植が悪性オステオペトロシスの乳児において疾患を大幅に改善したと報告しました。Fischerら（1986年）は、14のセンターで行われた骨髄移植のレトロスペクティブな調査を行い、成功例としての生着や骨病変と造血異常の消失を報告しましたが、神経感覚異常の残存も指摘されています。

高用量カルシトリオール療法:
Keyら（1984年）は、高用量カルシトリオール療法が25％の患者で骨ペトロシスを改善することを見出しましたが、一部の患者は抵抗性を示したとも述べています（Keyら、1995年）。

インターフェロンγ-1bによる治療:
Keyら（1992年、1995年）は、インターフェロンγ-1bによる治療が、骨ペトロシスの患者においてスーパーオキシドの生成を増加させ、感染症を減少させることを報告しました。

同種骨髄移植の転帰:
Gerritsenら（1994年）は、骨髄移植後の患者の転帰について報告しており、HLAと同一の遺伝子型を持つ患者では生存率が高い一方で、HLAハプロタイプが不一致の関連ドナーからの移植を受けた患者の生存率は低かったことを示しています。

これらの治療法は、オステオペトロシスの患者にとっての重要な治療選択肢ですが、症状や疾患の重症度によって適切な治療法が異なる可能性があります。また、治療効果には個人差があり、特に骨髄移植は感染症や他の合併症のリスクも伴います。患者の状態や治療への反応を定期的に評価し、必要に応じて治療計画を調整することが重要です。

集団遺伝学

骨ペトロシス（または大理石骨病）の人口遺伝学に関する2つの研究の結果を要約しています。主要なポイントは以下の通りです：

デンマークのフュン郡での研究（Bollerslev, 1987）:
骨ペトロシスの有病率は10万人当たり5.5人とされています。
33人の患者のうち、32人は軽症の常染色体優性遺伝の形態を持っていました。
患者の39％は無症状でした。
表現型に影響を受けていない義務的保因者（遺伝子型を持ちながら症状が現れていない人）が2人存在しました。
骨折の頻度は低かったと報告されています。

コスタリカでの観察（Loria-Cortesら、1977）:
コスタリカでは劣性骨ペトロシスの頻度が異常に高いことが観察されています。

これらの研究は、骨ペトロシスという病気が地域によって有病率が大きく異なること、そして遺伝的形態（優性か劣性か）によっても臨床的表現が異なることを示しています。デンマークのフュン郡では主に軽症の優性遺伝形態が多く、コスタリカでは劣性形態が一般的であることが分かります。これらの違いは、地域による遺伝的多様性や集団の遺伝的構造の違いに起因する可能性があります。

病態

大理石骨病のの病態について、Lajeunesseら(1996)の研究は重要な発見を提供しています。以下は、その主なポイントです。

骨芽細胞の異常：骨ペトロシス患者の骨芽細胞様細胞は、培養中に異常な表現型を示します。これは骨の成長と修復に関わる重要な細胞の機能不全を意味しています。

骨髄移植（BMT）による改善：骨髄移植によって、骨芽細胞の機能が改善されることが観察されました。BMTは、破骨細胞（骨を分解する細胞）の機能を改善し、骨の正常な代謝を促進する可能性があります。

破骨細胞の機能改善：骨髄移植後、1,25(OH)2D3誘導アルカリホスファターゼ（骨形成のマーカー）の正常な産生やオステオカルシン（骨特異的タンパク質）の産生が正常化しました。さらに、IL1αとTNFαに応答してマクロファージコロニー刺激因子を産生する能力も回復しました。

骨芽細胞の起源：BMT前後で骨芽細胞はレシピエント（患者）由来であることが確認されました。これは、移植された造血細胞が骨の局所的な微小環境を改善し、限られた数の機能的な骨芽細胞の分化やリクルートを促進することを示唆しています。

限られた前駆細胞による再構成：限られた数の前駆細胞が骨芽細胞集団を再構成していることが示唆されています。

この研究は、骨ペトロシスの治療において骨髄移植が有効である可能性を示しています。しかし、骨芽細胞が移植された造血細胞ではなく、患者自身の細胞から来ているため、移植によって改善されるのは、主に骨の微小環境とその機能であることが分かります。この発見は、骨ペトロシスの治療法の開発に重要な洞察を提供しています。

分子遺伝学

骨異栄養症（Osteopetrosis）の分子遺伝学に関する主な研究結果は以下の通りです。

TCIRG1遺伝子の変異：
Frattiniら（2000年）による研究では、小児悪性骨ペトロシスの患者9人中5人でTCIRG1遺伝子の変異が確認されました。この遺伝子は液胞プロトンポンプの破骨細胞特異的116kDサブユニットをコードします（例：604592.0001-604592.0003）。
Kornakら（2000年）も、少なくとも1つのTCIRG1対立遺伝子に異なる変異がある5人の患者を報告しました（例：604592.0004-604592.0005）。また、別の遺伝子座の存在を示唆する結果も得られました。

骨リモデリングと遺伝的欠損：
JanssensとVan Hul（2002年）は、骨リモデリングの過程と、異常な骨形成と骨吸収を引き起こす遺伝的欠損について詳述しました。

CA2遺伝子とTCIRG1遺伝子の関連性：
Borthwickら（2003年）は、トルコ血縁の子供で見られた骨ペトロシスと遠位RTA（OPTB3, 259730）のケースにおいて、CA2遺伝子の欠損を除外し、代わりにTCIRG1遺伝子（604592.0007）のホモ接合性欠失と、遠位RTAに関連するATP6V1B1遺伝子（192132.0005）のホモ接合性変異の併存を発見しました。

これらの研究は、大理石骨病における遺伝的基盤の複雑さを示しています。特に、破骨細胞の機能に影響を与える液胞プロトンポンプの異なるサブユニットの役割が重要であることが分かります。また、これらの変異が異なる症状を引き起こすことも示されています。

リファレンス

Aker, M., Rouvinski, A., Hashavia, S., Ta-Shma, A., Shaag, A., Zenvirt, S., Israel, S., Weintraub, M., Taraboulos, A., Bar-Shavit, Z., Elpeleg, O. An SNX10 mutation causes malignant osteopetrosis of infancy. J. Med. Genet. 49: 221-226, 2012.

Beard, C. J., Key, L., Newburger, P. E., Ezekowitz, R. A. B., Arceci, R., Miller, B., Proto, P., Ryan, T., Anast, C., Simons, E. R. Neutrophil defect associated with malignant infantile osteopetrosis. J. Lab. Clin. Med. 108: 498-505, 1986.

Bollerslev, J. Osteopetrosis: a genetic and epidemiological study. Clin. Genet. 31: 86-90, 1987.

Borthwick, K. J., Kandemir, N., Topaloglu, R., Kornak, U., Bakkaloglu, A., Yordam, N., Ozen, S., Mocan, H., Shah, G. N., Sly, W. S., Karet, F. E. A phenocopy of CAII deficiency: a novel genetic explanation for inherited infantile osteopetrosis with distal renal tubular acidosis. J. Med. Genet. 40: 115-121, 2003.

Coccia, P. F., Krivit, W., Cervenka, J., Clawson, C., Kersey, J. H., Kim, T. H., Nesbit, M. E., Ramsay, N. K. C., Warkentin, P. I., Teitelbaum, S. L., Kahn, A. J., Brown, D. M. Successful bone-marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. New Eng. J. Med. 302: 701-708, 1980.

Dominici, M., Pritchard, C., Garlits, J. E., Hofmann, T. J., Persons, D. A., Horwitz, E. M. Hematopoietic cells and osteoblasts are derived from a common marrow progenitor after bone marrow transplantation. Proc. Nat. Acad. Sci. 101: 11761-11766, 2004.

Dudin, A. A., Rambaud-Cousson, A. Syndrome of infantile osteopetrosis and Hirschsprung disease in seven children born to four consanguineous unions in two families. Am. J. Med. Genet. 47: 1083-1085, 1993.

Enell, H., Pehrson, M. Studies on osteopetrosis. I. Clinical report of three cases with genetic considerations. Acta Paediat. 47: 279-287, 1958.

Ezekowitz, R. A. B., Dinauer, M. C., Jaffe, H. S., Orkin, S. H., Newburger, P. E. Partial correction of the phagocyte defect in patients with X-linked chronic granulomatous disease by subcutaneous interferon gamma. New Eng. J. Med. 319: 146-151, 1988.

Fischer, A., Friedrich, W., Levinsky, R., Vossen, J., Griscelli, C., Kubanek, B., Morgan, G., Wagemaker, G., Landais, P. Bone-marrow transplantation for immunodeficiencies and osteopetrosis: European survey, 1968-1985. Lancet 328: 1080-1084, 1986. Note: Originally Volume II.

Frattini, A., Orchard, P. J., Sobacchi, C., Giliani, S., Abinun, M., Mattsson, J. P., Keeling, D. J., Andersson, A.-K., Wallbrandt, P., Zecca, L., Notarangelo, L. D., Vezzoni, P., Villa, A. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nature Genet. 25: 343-346, 2000.

Gerritsen, E. J. A., Vossen, J. M., Fasth, A., Friedrich, W., Morgan, G., Padmos, A., Vellodi, A., Porras, O., O’Meara, A., Porta, F., Bordigoni, P., Cant, A., Hermans, J., Griscelli, C., Fischer, A. Bone marrow transplantation for autosomal recessive osteopetrosis: a report from the Working Party on Inborn Errors of the European Bone Marrow Transplantation Group. J. Pediat. 125: 896-902, 1994.

Hanhart, E., Schackemann, E. In: Waardenburg, P. J.; Franceschetti, A.; Klein, D. (eds.): Genetics and Ophthalmology. Vol. 1. Springfield, Ill.: Charles C Thomas (pub.) 1961. P. 336. Note: Fig. 291.

Hanhart, E. Ueber die Genetik der einfach-rezessiven Formen der Marmorknochenkrankheit und zwei entsprechende Stammbaeume aus der Schweiz. Helv. Paediat. Acta 3: 113-125, 1948.

Heaney, C., Carmi, R., Dushkin, H., Sheffield, V., Beier, D. R. Genetic mapping of recessive osteopetrosis to 11q12-13. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 61 (suppl.): A12 only, 1997.

Heaney, C., Shalev, H., Elbedour, K., Carmi, R., Staack, J. B., Sheffield, V. C., Beier, D. R. Human autosomal recessive osteopetrosis maps to 11q13, a position predicted by comparative mapping of the murine osteosclerosis (oc) mutation. Hum. Molec. Genet. 7: 1407-1410, 1998.

Janssens, K., Van Hul, W. Molecular genetics of too much bone. Hum. Molec. Genet. 11: 2385-2393, 2002.

Keith, C. G. Retinal atrophy in osteopetrosis. Arch. Ophthal. 79: 234-241, 1968.

Key, L., Carnes, D., Cole, S., Hpltrop, M., Bar-Shavit, Z., Shapiro, F., Arceci, R., Steinberg, J., Gundberg, C., Kahn, A., Teitelbaum, S., Anast, C. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. New Eng. J. Med. 310: 409-415, 1984.

Key, L. L., Jr., Ries, W. L., Rodriguiz, R. M., Hatcher, H. C. Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J. Pediat. 121: 119-124, 1992.

Key, L. L., Jr., Rodriguiz, R. M., Willi, S. M., Wright, N. M., Hatcher, H. C., Eyre, D. R., Cure, J. K., Griffin, P. P., Ries, W. L. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. New Eng. J. Med. 332: 1594-1599, 1995.

Kornak, U., Schulz, A., Friedrich, W., Uhlhaas, S., Kremens, B., Voit, T., Hasan, C., Bode, U., Jentsch, T. J., Kubisch, C. Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H(+)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum. Molec. Genet. 9: 2059-2063, 2000.

Lajeunesse, D., Busque, L., Menard, P., Brunette, M. G., Bonny, Y. Demonstration of an osteoblast defect in two cases of human malignant osteopetrosis: correction of the phenotype after bone marrow transplant. J. Clin. Invest. 98: 1835-1842, 1996.

Loria-Cortes, R., Quesada-Calvo, E., Cordero-Chaverri, E. Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J. Pediat. 91: 43-47, 1977.

Moe, P. J., Skjaeveland, A. Therapeutic studies in osteopetrosis: report of 4 cases. Acta Paediat. Scand. 58: 593-600, 1969.

Ogur, G., Ogur, E., Celasun, B., Baser, I., Imirzalioglu, N., Ozturk, T., Alemdaroglu, A. Prenatal diagnosis of autosomal recessive osteopetrosis, infantile type, by x-ray evaluation. Prenatal Diag. 15: 477-481, 1995.

Orchard, P. J., Dahl, N., Aukerman, S. L., Blazar, B. R., Key, L. L., Jr. Circulating macrophage colony-stimulating factor is not reduced in malignant osteopetrosis. Exp. Hemat. 20: 103-105, 1992.

Rodriguiz, R. M., Key, L. L., Ries, W. L. Combination macrophage-colony stimulating factor and interferon-gamma administration ameliorates the osteopetrotic condition in microphthalmic (mi/mi) mice. Pediat. Res. 33: 384-389, 1993.

Sieff, C. A., Chessells, J. M., Levinsky, R. J., Pritchard, J., Rogers, D. W., Casey, A., Muller, K., Hall, C. M. Allogeneic bone-marrow transplantation in infantile malignant osteopetrosis. Lancet 321: 437-441, 1983. Note: Originally Volume I.

Sorell, M., Kapoor, N., Kirkpatrick, D., Rosen, J. F., Chaganti, R. S. K., Lopez, C., Dupont, B., Pollack, M. S., Terrin, B. N., Harris, M. B., Vine, D., Rose, J. S., Goossen, C., Lane, J., Good, R. A., O’Reilly, R. J. Marrow transplantation for juvenile osteopetrosis. Am. J. Med. 70: 1280-1287, 1981.

Tips, R. L., Lynch, H. T. Malignant congenital osteopetrosis resulting from a consanguineous marriage. Acta Paediat. 51: 585-588, 1962.

Walker, D. G. Bone resorption restored in osteopetrotic mice by transplants of normal bone marrow and spleen cells. Science 190: 784-785, 1975.

Walker, D. G. Spleen cells transmit osteopetrosis in mice. Science 190: 785-787, 1975.