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SYNGAP1遺伝子の機能

SYNGAP1遺伝子産物はNMDA受容体に関連するシナプス後肥厚（PSD）の主要構成要素である。
SYNGAP1遺伝子は、脳に特異的なシナプスRas GTP-ase活性化タンパク質をコードしており、主に新皮質の錐体細胞の樹状突起に局在し、NMDA受容体（NMDAR）を介したシナプス可塑性やAMPA受容体（AMPAR）の膜挿入に関連するシグナル伝達経路を抑制する（Clement et al, 2012 and Berryer et al, 2013

SYNGAP1遺伝子の発現

カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII；114078など）は、NMDA受容体（138249など）の刺激に伴う細胞内カルシウムの上昇により、海馬の神経細胞で活性化される。CaMKIIは、シナプスでNMDA受容体と共局するタンパク質の複合体であるPSD（postynaptic density）に集中している。Chenら（1998）は、シナプス後部位におけるCaMKIIの標的を決定するために、ラット前脳PSDのトリプティックペプチドの塩基配列を決定し、ペプチド配列に基づいた縮退プライマーを用いてRT-PCRを行い、PCR産物を用いてラット脳cDNAライブラリーをスクリーニングした。その結果、新規のシナプスRas-GTPase活性化タンパク質であるp135-SyngapをコードするcDNAが単離された。推定されたp135-Syngapタンパク質には、N末端部分に推定プレックストリン相同ドメイン、p120-RASGAPのC2ドメインと部分的に一致する領域、RasGAPモチーフ、プロリンに富む推定SH3ドメイン結合部位、CaMKIIによるリン酸化のための29のコンセンサス部位、足場タンパク質PSD95（602887）と結合できるC末端コンセンサス配列が含まれている。著者らは、p135-Syngapが脳内で最も高発現し、グルタミン酸シナプスに局在し、PSD95と複合体を形成することを発見した。Chenら（1998）は、代替スプライシングされたp135-Syngap転写物を表すcDNAを単離し、そのうちの1つは、C末端のコンセンサスサイトを欠く変異型p135-Syngapタンパク質をコードしていた。Ohら（2002）は、p135-SYNGAPの活性に関するChenら（1998）の観察を訂正し、Ras-GTPase-activating proteinはCaMKIIによって阻害されるのではなく、リン酸化されると述べている。

SYNGAP1と名付けられたラットp135-SYNGAPのヒトホモログの最初の2つのエクソンを含む第6染色体からのヒトコスミドクローンの配列は、GenBank（AL021366）に寄託されている。

SYNGAP1は、前脳全体に発現しており、特に海馬での発現量が多いことが知られている。マウスでは、Clementら（2012）が、生後14日目頃に海馬でSyngap1遺伝子の発現がピークに達することを発見している。

Tomodaら（2004）は、Ras（190020）の負の制御因子であるSynGAPが、発達中のマウス顆粒細胞の軸索と成長円錐に発現していることを発見した。SynGAPを過剰発現させると、Ras様GTPaseカスケードが関与するメカニズムにより、神経突起の伸長が阻害された。Tomodaら（2004）は、酵母2ハイブリッドアッセイを用いて、マウスのUnc51.1（603168）のC末端がSynGAPのC末端と結合することを明らかにした。両タンパク質は、マウス大脳皮質のライセートの膜画分に局在していた。友田ら（2004）は、レポーターアッセイを用いて、Unc51.1がキナーゼ活性を介してSynGAPを阻害することを明らかにした。このことから、Unc51.1とSynGAPは軸索形成において協調的に機能していると結論づけている。

Rumbaughら（2006）は、ネズミの海馬と皮質の培養神経細胞において、SynGAP1が、AMPA受容体（AMPAR；138248参照）の輸送、興奮性シナプスの伝達、サイレントシナプス（AMPARの機能を持たない興奮性シナプス）の数を制御していることを発見した。その結果、SynGAP1がMAPキナーゼ（MAPK1）シグナル伝達経路を制御することで、これらの特性に影響を与えていることが示唆された。

SYNGAP1遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

SYNGAP1遺伝子の希少変異は、自閉症や知的障害、てんかんと関連することがいくつかの研究で明らかになっています(PMIDs 19196676, 20531469, 21237447, 23020937)。また、SYNGAP1の複数のLoFバリアント（in silicoで予測されたもの、あるいは実験的に証明されたもの）が、てんかんを伴うか伴わないかに関わらず、ASDや知的障害のある患者で確認されています（PMID:23020937, 23161826, 23708187, 26989088, 27525107, 28554332, 28708303）。また、SYNGAP1には、Simons Simplex CollectionのASD症例(PMID 24267886)や、Autism Sequencing ConsortiumのASDプロバンド(PMID 25363760)にも、LoFバリアントが発見されています。De Rubeis et al., 2014のAutism Sequencing Consortium (ASC)のASD症例3,871人と先祖を一致させたまたは父方のコントロール9,937人を対象とした希少なコーディングバリエーションの解析では、SYNGAP1がFDR 0.01で高い統計的有意性を満たす遺伝子として同定され、この遺伝子が真の自閉症遺伝子である可能性が99%であることを意味しています(PMID 25363760)。この遺伝子は、Iossifovらが2015年に、de novo変異の証拠と、コントロールにおける変異の不在または非常に低い頻度の組み合わせに基づいて、ASDリスク遺伝子の有力な候補として同定しました(PMID 26401017)。また、SYNGAP1のデノボLoFバリアントは、カナダのASDトリオファミリー200人のコホートのASDプロバンドでPMID27525107、中国のAutism Clinical and Genetic Resources in China (ACGC)のコホートのASDプロバンドでPMID27824329に確認されています。

SYNGAP1遺伝子とその他の疾患との関係

常染色体優性精神遅滞-5（MRD5、612621）

Hamdanら（2009年）は、非症候群性精神遅滞-5（MRD5、612621）の94人の患者のうち3人において、SYNGAP1遺伝子に3つの異なるヘテロ接合性の切断型変異を同定した（603384.0001～603384.0003）。すべての患者に、形態異常を伴わない、運動発達の遅れ、筋緊張の低下、中等度から重度の精神遅滞、重度の言語障害を伴う全体的な発達遅滞が認められた。自閉症スペクトラムの142人中9人と統合失調症の143人中6人に、SYNGAP1遺伝子の非病的なミスセンス変異が同定された。

Hamdanら（2011年）は、自閉症スペクトラム障害30名とてんかん9名を含む非症候性知的障害患者60名のうち3名において、SYNGAP1遺伝子にde novozygous truncating mutationを同定した（例えば、603384.0005および603384.0006参照）。これらの子どもたちは、行動異常や気分の問題も示していた。2人はよくコントロールされたてんかんと後天性小頭症、1人は自閉症であり、SYNGAP1遺伝子変異に関連する表現型のスペクトルが拡大した。

Berryerら（2013年）は、非症候性知的障害を有する5人の血縁関係のない患者において、5つの異なるSYNGAP1変異（例えば、603384.0007および603384.0008参照）を同定した。そのうち、切断変異が3つ、ミスセンス変異が2つありました。これらの患者は、非染色体性知的障害の患者34人を含むいくつかのコホートにおいて、SYNGAP1遺伝子のターゲットシーケンスにより同定された。変異を持つ5人のうち、4人は幼少期にてんかんを発症し、3人は自閉症、3人は行動異常を示した。特筆すべき形態異常や脳の構造的な異常はありませんでした。4つの突然変異は新規に発生したもので、1つは軽症の親から受け継いだもので、その親は突然変異に対してモザイクがかかっていた。変異を導入した神経細胞では、いずれの変異タンパク質も検出されなかったことから、ミスセンス変異であっても安定性が低下していることが示唆された。大脳皮質の錐体細胞を用いた研究では、ミスセンス変異は活性を介するERK（176872）を抑制することができず、タンパク質の機能が失われていることと一致していた。

Carvillら（2013年）は、SYNGAP1遺伝子のヘテロ接合性切断変異（603384.0009～603384.0010などを参照）に伴う精神遅滞とてんかん性脳症を有する5人の血縁関係のない患者を報告した。すべての患者に発達の遅れが見られ、6カ月から3年の間にさまざまなタイプの発作が発症し、複数の脳波異常と認知機能の退行を伴っていた。また、4人の患者が自閉症スペクトラムを患っていました。2人の患者では、突然変異が発生し、他の3人の患者では、片方または両方の親のDNAが研究に利用できなかった。Carvillら（2013年）は、てんかん性脳症は、SYNGAP1遺伝子変異に関連する表現型スペクトルの一部であると結論づけている。これらの患者は、候補遺伝子の標的配列決定を受けた500人のてんかん性脳症患者の大規模コホートから同定された。SYNGAP1変異は症例の1％を占めた。
 

この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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