STK3遺伝子

遺伝子名:　SERINE/THREONINE PROTEIN KINASE 3; STK3
別名:　MAMMALIAN STERILE 20-LIKE 2; MST2
KINASE RESPONSIVE TO STRESS 1; KRS1
染色体: 8
遺伝子座:　8q22.2
遺伝カテゴリー:
関連する疾患：

omim.org/entry/605030

STK3遺伝子の機能

セリン/スレオニンプロテインキナーゼ3はその名の通り、セリンとスレオニンをリン酸化する酵素である。

プロテインキナーゼの活性化は、成長因子や化学物質、ヒートショック、アポトーシス誘導剤などを用いた処理に対する細胞の頻繁な反応である。このようなプロテインキナーゼの活性化により、細胞は好ましくない環境条件に耐えることができると考えられている。酵母の「sterile 20」（Ste20）キナーゼは、さまざまなストレス条件下で活性化されるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードの上流で働いている。MST2は、プロアポトーシス剤であるストラウロスポリンやFASリガンド（134638）によって活性化されるキナーゼとして同定された（Taylorら、1996年、Leeら、2001年）。

O’Neillら（2004）は、RAF1（164760）のシグナル伝達複合体のプロテオミクス解析を用いて、RAF1が哺乳類ステイル20様キナーゼ（MST2）の活性化を抑制することで、アポトーシスに対抗していることを示した。RAF1は、MST2のプロテインキナーゼ活性とは無関係に、MST2の二量体化と活性化ループのリン酸化を阻止する。Raf1を欠損させたマウスやヒトの細胞では、MST2を過剰に発現させるとアポトーシスが誘導されるのに対し、Raf1を欠損させたマウスやヒトの細胞では、MST2がアポトーシス感受性を低下させることがわかった。逆に、Raf1+/+マウスやヒトの細胞からRaf1を枯渇させると、MST2が活性化され、アポトーシスが引き起こされた。RAF1とMST2の両方を同時に枯渇させると、アポトーシスを防ぐことができました。

Wuら（2003）は、MST2のホモログであるショウジョウバエのhippo（Hpo）を欠損させると、細胞周期制御因子であるサイクリンE（CCNE1；123837）と細胞死抑制因子であるDiap1の転写が上昇することを発見した。HpoはDiap1を転写レベルで制御しているようだ。ヒトのMST2は、ショウジョウバエのHpo変異体の過剰成長表現型を完全に回復させた。Harveyら（2003）は、ショウジョウバエのHpoがリン酸化とそれに続く分解を通じてDiap1のレベルを調節している可能性を見出した。

哺乳類のヒッポシグナルの中核をなすのは、Ste20ファミリーキナーゼのMst1（604965）とMst2であり、これらはショウジョウバエのヒッポと相同性がある。Hippoシグナルが哺乳類の心臓の大きさを制御しているかどうかを調べるために、Heallenら（2011）は、発生中のマウスの心臓でHippo経路の構成要素（SAV、607203など）を不活性化した。ヒッポ欠損胚では、心筋細胞の増殖が亢進し、心臓が大きくなりすぎた。遺伝子発現プロファイリングとクロマチン免疫沈降法により、HippoシグナルがWnt（606359）標的遺伝子のサブセットを負に制御していることが明らかになった。遺伝的相互作用の研究では、β-カテニン（116806）のヘテロ接合体がHippo心筋細胞の過剰増殖表現型を抑制することが示された。さらに、ヒッポのエフェクターであるYap（606608）は、Sox2（184429）およびSnai2（602150）遺伝子上でβ-カテニンと相互作用する。Heallenら（2011）は、今回のデータにより、心筋細胞の増殖を抑制し、心臓の大きさを制御するHippoシグナルとWntシグナルの核内相互作用が明らかになったと結論づけている。

STK3遺伝子の発現

CreasyとChernoff (1995)は、STK4 (604965)プローブを用いてHeLa細胞のcDNAライブラリーをスクリーニングすることにより、STK3をコードするcDNAを同定し、これをMST2と名付けた。配列解析の結果、STK4と同様、491アミノ酸のSTK3タンパク質は、STKに特徴的なN-末端触媒ドメインを含んでいることがわかった。このN末端ドメインはSTK4とほぼ同じであるが、C末端は60％のアミノ酸配列しか一致しなかった。ノーザンブロット解析では、5.5、3.4、1.0kb以下のSTK3転写物が検出され、腎臓、骨格筋、胎盤に最も多く存在した。3.4kbの転写物は、3プライム非翻訳領域を表すことが示された。ウェスタンブロット解析の結果、STK3遺伝子は56kDのタンパク質として発現しており、予測されたサイズと一致していた。機能解析の結果、STK3は、ミエリン塩基性タンパク質（MBP；159430）、ヒストンH1（142711参照）、および自身を、主にthr残基でリン酸化することがわかった。

Taylorら（1996）は、61および63kDのプロテインキナーゼ（p61およびp63と呼ぶ）を精製した。これらのキナーゼは、一般的な分裂促進刺激ではなく、一部のストレス条件で活性化された。彼らは、p61由来のペプチド配列に対応するPCRプライマーと、既に報告されている部分的なcDNAから予測される配列を用いてJurkat細胞のcDNAライブラリーをスクリーニングすることにより、STK3（p63）とSTK4（p61）をコードするcDNAを単離し、それぞれKRS1とKRS2と名付けた。STK3とSTK4は、触媒ドメインで94％、全体で78％のアミノ酸の同一性を有している。

Duら（2018年）は、データ駆動型システム生物学アルゴリズム（NetBID）を用いて、CD8α+樹状細胞の機能と代謝を選択的にプログラムする上でのヒッポ経路キナーゼMst1（STK4）およびMst2の役割を明らかにした。NetBID解析の結果、CD8-α（186910）+樹状細胞では、CD8-α-樹状細胞に比べて、ヒッポ経路キナーゼの活性が著しく濃縮されていることが明らかになった。樹状細胞特異的にMst1/2を欠損させると、CD8+T細胞のホメオスタシスと機能、および抗腫瘍免疫が阻害される。Mst1/2を欠損したCD8-α+樹状細胞は、細胞外タンパク質やコグネイトペプチドをCD8+ T細胞に提示する機能が低下しているが、Mst1/2を欠損したCD8-α-樹状細胞はほぼ正常な機能を有している。メカニズム的には、CD8-α-樹状細胞と比較して、CD8-α+樹状細胞は非常に強い酸化代謝を示し、生体エネルギー活動とミトコンドリアダイナミクスを維持するために、Mst1/2シグナルに決定的に依存して機能的能力を発揮する。さらに、CD8-α+樹状細胞によるIL12（161560参照）の選択的発現は、Mst1/2と、非正規のNF-kappa B（164011参照）シグナルとのクロストークに依存している。Duら（2018）は、今回の発見により、Mst1/2が代謝活性とサイトカインシグナルを統合することでCD8-α+樹状細胞機能の選択的ドライバーであることが明らかになったと結論づけ、免疫シグナルと代謝リプログラミングの相互作用が樹状細胞サブセットのユニークな機能の根底にあることを強調している。

STK3遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934986/
TomaszらはSTK3に関わる4つの異なるサイズのCNV欠失を同定した。
これらのうち2つの欠失（サイズ87kbと143kb）他の2つのCNV（サイズ81kbと22kb）の遺伝は確認できなかったが、これらのCNVはde novoであることが確認された。他の2つのCNV（サイズは81kbと22kb）の遺伝は確定できなかった。
DECIPHERデータベースでは、1名の患者(258095)に親由来不明のエクソン5と6の遺伝子内欠失があった。
親の由来は不明である。STK3のhaploinsufficiencyおよびpLIスコア（それぞれ0.12および0）は、計算によって決定された。ハプロ不全であることを示唆するものではない。デノボ変異体が見つかったことで疾患との関連性が示唆された。

Autism Sequencing Consortiumにも登録されている。
asc.broadinstitute.org/gene/ENSG00000102572