SPAST遺伝子

遺伝子名:　SUPPRESSOR OF TUMORIGENICITY 7; ST7
別名:　TSG7
RAY1
FAM4A1
染色体: 7
遺伝子座:　7q31.2
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-
関連する疾患：

omim.org/entry/600833

ST7遺伝子とは

ST7遺伝子にコード化されたタンパク質は、腫瘍抑制因子である。

原発性卵巣癌に関与する癌抑制遺伝子は、Zenklusenら（1995年）が発見した7q31.1における対立遺伝子の欠損によって示唆された。情報が得られた19例中17例（73％）において、7q31.1のD7S522にヘテロ接合性の喪失（LOH）が検出された。最も小さい共通の欠失領域は約1cMであった。以前、ヒトの7番染色体をマウスの扁平上皮癌細胞株に微小細胞融合移植したところ、挿入された染色体は腫瘍の発症を遅らせ、場合によっては腫瘍形成能を完全に抑制することが示された。In situ hybridizationにより、悪性表現型に戻ったクローンは、挿入された染色体を排出していることがわかった。著者らは、7q31.1のLOHは、頭頸部の扁平上皮癌や大腸癌、前立腺癌などで頻繁に見られると述べている。

この推定上の癌抑制遺伝子がマウスで保存されているかどうかを調べるために、Zenklusenら（1996）は、化学的に誘発されたマウスの肝腺腫におけるLOHを研究した。LOH解析は、マウス染色体6A2-C3上の17個の(CA)nマイクロサテライトリピートをPCRで増幅することにより行った。106例のうち、96例（90.6％）では1つのマーカーでLOHが見られ、89.5％では2つ目のマーカーでLOHが見られた。これらの2つの遺伝子座は、マウス6A2番染色体上で0.2cM離れていた。また、6番染色体のC3バンドにも高いLOHが見られた。ヒトの7qと相同性のあるマウス6番染色体のセグメントでLOHの発生率が高かったことから、ヒトのST7はマウスで保存されており、肝細胞腫の発生に関与していると考えられた。

7q31重要領域における癌抑制遺伝子の探索では、Zenklusenら（2001）がST7をクローニングした。ST7のcDNAは2,187塩基対で、オープンリーディングフレームは1,602塩基対であった。また、約130kbのゲノムセグメントには、69から360ベースペアの16個のエクソンが分布している。しかし、ST7のエクソン1（5プライム非翻訳領域と開始コドンを含む）はRAY1のエクソン1とは異なっており、これは代替スプライスフォームを反映している可能性が高い。その結果、ST7にコードされたタンパク質のN-末端アミノ酸の予測値とRAY1にコードされたタンパク質のN-末端50アミノ酸の予測値は異なっていた。ノーザンブロット解析では、2つの優勢なST7転写産物が見つかった。いくつかのST7のmRNAはエクソン7を欠いていたが、エクソン7はわずか69塩基対で構成されているので、このことは複数のスプライスフォームを説明するものではない。ST7タンパク質は、基本的な球状構造に折り畳まれると考えられ、予測される分子量は60.3kD、等電点は8.10である。予測される二次構造は、4ターンの12個のαへリックスを含んでいます。ST7遺伝子は、534アミノ酸のタンパク質をコードしていると予測されており、マウス、ウシ、フグ、C.エレガンスにオルソログ配列が検出されるなど、高度に保存されている。このように進化的に保存されていることは、多くの癌抑制遺伝子と同様に、ST7が重要な役割を果たしていることを示している。ST7の6つの変異が乳がんと原発性大腸がんで確認された。ST7のcDNAを前立腺がん由来の細胞株PC3に導入したところ、in vitroでの細胞の増殖には影響を及ぼさなかったが、ヌードマウスを用いたin vivoでの腫瘍形成性が損なわれた。ST7の変異は、切断されたタンパク質をもたらすことが予測されることから、腫瘍の発生にはST7の機能の完全な消失が必要である可能性が示された。Zenklusenら（2001）は、ST7が細胞-環境または細胞-細胞間の相互作用を制御する役割を持っていると仮定した。

ST7が7q31領域の癌抑制遺伝子であるというZenklusenら（2001年）の結論とは対照的に、Thomasら（2001年）は、149の原発性卵巣癌、乳癌、大腸癌のいずれにおいても、ST7に体細胞変異を検出しなかった。彼らはこのデータを、これらの腫瘍タイプにおけるST7の機能低下の主なメカニズムは、体細胞の遺伝子変化ではなく、エピジェネティックなダウンレギュレーションまたはハプロ不全である可能性を示唆していると解釈した。さらに、Hughesら（2001）は、これまでにST7の変異が報告されている3つの細胞株や、乳がんや卵巣がんの原発巣では、ST7の切断型変異を発見できなかった。

ST7遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

ST7遺伝子のまれな変異が自閉症の病因となると同定されている（Vincent et al.

Vincentら（2000）は、転座t(7;13)(q31.3;q21)を持つ自閉症患者（209850）を研究した。7番染色体の切断点は、自閉症の感受性遺伝子座が想定されていた7qの領域に位置している。Vincentら（2000）は、DNA塩基配列の解析と、ヒト大腸がんおよび胎児脳cDNAライブラリーのcDNAスクリーニングを組み合わせて、転座切断点にまたがるST7遺伝子をクローニングし、RAY1（またはFAM4A1）と命名した。この遺伝子は16個のエキソンを持ち、7q31.3に220kb以上の長さがある。この遺伝子は、7q31.3に220kb以上の長さがあり、エクソン7で異なる代替スプライシングされた転写産物は、2つの異なるエクソン16を持ち、554および585アミノ酸の推定タンパク質をコードしている。RAY1の見かけ上のホモログは、マウス、ラット、ブタ、ニワトリ、ミバエ、線虫で確認されている。Vincentら（2000）は、ヒトとマウスのRAY1遺伝子が類似したスプライシングパターンを持ち、予測されるタンパク質生成物が98％同一であることを明らかにした。

Vincentら（2000）は、27人の血縁関係のない自閉症患者を対象にRAY1遺伝子のコード領域全体の変異スクリーニングを行ったが、表現型特異的な変異は同定されず、RAY1のコード変異が自閉症の病因に関与している可能性は低いことを示唆している。