お知らせ

02/06

2021年2月10日(予定)NHKクローズアップ現代でNIPTに関して放送されます。
当院も取材を受けておりますので是非ご覧下さい。

07/02

週間新潮掲載の記事がヤフーニュースに掲載されました。
2か月ほどで消えるのでスクショを張り付けておきます。
news.yahoo.co.jp/articles/a87aec43a59f8b0c15009b6f64bdf48de9559e27

yahooニュース「新型出生前診断」の拡大で”ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

07/02

www.dailyshincho.jp/article/2020/07020559/?all=1&page=1

新型出生前診断」の拡大で“ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

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SOX5遺伝子

遺伝子名: SRY-BOX 5; SOX5
別名: SRY-RELATED HMG-BOX GENE 5
Other entities represented in this entry:LONG SOX5, INCLUDED
L-SOX5, INCLUDED
染色体: 12
遺伝子座: 12p12.1
遺伝カテゴリー: Rare single gene variant–Syndromic-Genetic association
関連する疾患:Lamb-Shaffer syndrome 616803 AD

omim.org/entry/604975

SOX5遺伝子の機能

SOX5遺伝子は、SOX(SRY-related HMG-box)ファミリーの一員で、胚発生の制御や細胞運命の決定に関与する転写因子をコードしている。このコードされたタンパク質は、他のタンパク質と複合体を形成した後、転写調節因子として作用する可能性がある。また、軟骨形成にも関与していると考えられている。
SOX5遺伝子は、軟骨形成や神経系の発達の制御に関与する転写因子をコードしている(Lambら2012年)。精巣決定遺伝子SRY(480000)は、HMG(high mobility group)ボックスとして知られるDNA結合モチーフを特徴とする転写因子をコードしている。SOX5などのSOX遺伝子ファミリーのメンバーは、SRYに関連しており、SRYのHMGボックスと重要な同一性を共有している(Wunderleら、1996)。

Connorら(1995)は、マウスのSox5とSox6(607257)のHMGドメインが、5-prime-AACAAT-3-primeという配列に結合することを決定した。

Lefebvreら(1998)は、Sox5(L-Sox5)、Sox6、およびSox9(608160)の長いフォームが、マウスの軟骨形成時に共発現することを報告した。彼らは、L-Sox5とSox6に存在するコイルド・コイル・ドメインが、タンパク質の二量化と隣接するHMG DNA部位への効率的な結合を媒介することを明らかにした。Lefebvreら(1998)は、コトランスフェクション実験において、L-Sox5、Sox6、Sox9が、軟骨細胞の分化マーカーであるCol2a1(120140)の発現を協調的に活性化することを確認した。

Smitsら(2001)は、ジーンターゲティングを用いて、Sox5およびSox6遺伝子のヌル変異体をマウスに作製し、軟骨形成における役割を調べた。その結果、Sox5およびSox6の単一遺伝子のヌル変異はいずれも早期に致死し、軟骨内要素の小さな明確なサブセットのサイズとミネラル化率に影響を及ぼす軽度の骨格異常が認められた。Sox5欠損マウスは、出生時に呼吸困難で死亡した。二次口蓋裂があり、軟骨が短く、胸郭が小さかった。また、いくつかの軟骨内要素の無機化がわずかに遅れていた。単一遺伝子欠損マウスとは対照的に、Sox5/Sox6ダブル欠損胚は、重度の全身性軟骨異形成を伴って子宮内で死亡した。Smitsら(2001)は、詳細な組織学と遺伝子発現解析を用いて、L-Sox5とSox6は軟骨芽細胞の機能の冗長なエンハンサーであり、細胞外マトリックス遺伝子の発現と細胞増殖の両方を制御していると結論づけた。

Zafaranaら(2002)は、精巣のセミノーマ(273300)で増幅された12番染色体の領域内に、DADR(609860)、SOX5、ETNK1(609858)の各遺伝子を同定した。増幅された精巣セミノーマでは3つの遺伝子が同じレベルで増幅されていたが、DADRの発現のみが有意に上昇していた。

Stoltら(2006)は、グループDのSox転写因子であるSox5とSox6が、マウスの脊髄におけるオリゴデンドロサイトの発生のいくつかの段階を共同で制御していることを発見した。Sox5とSox6は、オリゴデンドロサイトの分化と最終分化を抑制し、オリゴデンドロサイトの移動パターンに影響を与えた。その結果、Sox5とSox6の両方を欠損させた脊髄では、オリゴデンドロサイトの前駆体と最終分化したオリゴデンドロサイトが早期に出現した。Sox5とSox6は、オリゴデンドロサイトの分化を促進するグループEのSox9とSox10(602229)とは逆の機能を持っていた。

Shimら(2012)は、Fezf2(607414)の転写開始点の7.3kb下流に、保存された非エキソン性の要素(E4)があり、これが皮質脊髄ニューロンのアイデンティティーと結合性の指定に必要であることを明らかにした。Shimら(2012)は、Sox4(184430)とSox11(600898)が、リプレッサーであるSox5と機能的に競合してE4のトランザクティヴ化に関与していることを明らかにした。Shimら(2012)は、SOX4とSOX11が、E4やFezf2とは独立して、リーリンreelin(RELN; 600514)の発現と皮質の層形成のインサイドアウトパターンを制御するのに重要であることを示した。皮質特異的にSox4とSox11を二重に欠損させると、Fezf2の発現が失われ、皮質脊髄ニューロンの分化に失敗し、Fezf2とは無関係にリーリンのような層の反転が見られるようになった。さらに、両遺伝子を欠損したマウスでは、大脳皮質と嗅球が小さくなり、細胞死が増加することから、SOX4とSOX11にはさらなる役割があると考えられる。このように、SOX4とSOX11には多面的な機能があり、それらはおそらく、複数の発生過程に関与する異なる制御要素と下流の標的遺伝子によって媒介されていると考えられる。Shimら(2012)は、四肢動物の進化の過程で、E4に機能的なSOX結合部位が出現し、その後、哺乳類やおそらく羊膜動物で安定化したことを裏付ける証拠を示した。Shimら(2012)は、SOX転写因子がFezf2のシス作用要素に収束し、皮質脊髄ニューロンのアイデンティティと結合性を制御する制御ネットワークの重要な構成要素を形成していると結論づけている。

SOX5遺伝子の発現

Wunderleら(1996)は、ヒト成人精巣cDNAライブラリーを、HMGボックスを含むマウスSox5 cDNA断片でスクリーニングすることにより、347アミノ酸と予測されるタンパク質をコードする1.4kbの領域を共有するいくつかのSOX5 cDNAを単離した。推定されたマウスとヒトのSOX5タンパク質は97%の配列類似性を持ち、HMGボックスも同一である。SOX5のcDNAクローンは、スプライシングの違いにより、5プライム領域が変化している。マウスSOX5遺伝子の精巣特異的な発現とは異なり、ヒトSOX5遺伝子の発現は、成人の精巣、心臓、肝臓、肺、腎臓、脾臓、胎児の脳など様々な組織でRT-PCRにより検出される。ノーザンブロット解析により、Wunderleら(1996)は、成人の精巣では1.8kbのSOX5転写物を検出したが、胎児の脳ではより大きな転写物を検出したことから、SOX5は組織特異的な差動スプライシングを受けていることが示唆された。

Ikedaら(2002)は、ヒトの肝臓、精巣、軟骨細胞のcDNAライブラリを5-primeおよび3-prime RACEして、SOX5の長いアイソフォーム(L-SOX5)をコードする2つのバリアントクローニングした。彼らはまた、精巣cDNAライブラリーから短いSOX5アイソフォームをコードするバリアントを得た。2つのL-SOX5バリアントは、異なる翻訳開始点を持っていた。長い方のL-SOX5は、763アミノ酸のタンパク質をコードしており、マウスのL-SOX5と97%の相同性がある。短い方のL-SOX5タンパク質は、長い方のアイソフォームと比較して、N-末端で13アミノ酸が切断されています。どちらのL-SOX5も、ロイシンジッパーモチーフグルタミンリッチ領域、2つのコイルドコイルドメイン、HMGドメインなど、グループDのSOXタンパク質に共通するドメインを含んでいる。短いSOX5アイソフォームは、HMGドメインのみを含んでいる。ノーザンブロット解析では、様々なヒトの組織に5kbのL-SOX5転写産物が検出され、心臓、骨格筋、肝臓で最も高い発現が見られた。また、L-SOX5は、培養軟骨細胞や2つのヒト軟骨肉腫由来の細胞株でも発現していた。リアルタイムRT-PCRでは、調べた20のヒト組織すべてにおいて、両方のL-SOX5転写産物の可変的な発現が検出された。

SOX5遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

SOX5の遺伝子内欠失は、ASD患者や発達障害・知的障害のある患者で確認されています(Rosenfeld et al.

SOX5遺伝子とその他の疾患との関係

Lamb-Shaffer症候群

Lambら(2012年)は、オリゴヌクレオチドを用いたアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイCGH)を用いて、発達遅滞や知的障害を訴える24,081人の患者を検査した結果、SOX5遺伝子のみが関与する12p12染色体の可変欠失を有する7人の非血縁患者(転座を有する1人を含む)を同定した。これらの患者に共通する臨床的特徴は、言葉の遅れ、行動上の問題、非特異的な異形の特徴であり、Lamb-Shaffer症候群(LAMSHF; 616803)を定義した。欠失の大きさは72kbから466kbであった(例えば、604975.0001および604975.0002参照)。欠失の大きさと位置によって、SOX5タンパク質の異なるアイソフォームへの影響の度合いが異なることが予測された。1人の症例では、欠失は罹患した母親から受け継がれ、罹患した姉妹にも存在していた。さらに、SOX5遺伝子の非コード領域に関わる欠失を持つ患者が2人いた。これらの患者のうち1人は表現型がより軽度であり、影響を受けていない父親と父方の祖母から欠失を受け継いでいた。一方、Lambら(2012年)は、Cooperら(2011年)のデータセットに含まれる8,329人の対照群において、SOX5遺伝子に4つのエキソン型欠失と58の小さなイントロン型欠失を同定した。Lambら(2012)は、SOX5遺伝子のハプロ不全が神経発達の遅れに寄与している可能性を示唆している。

Schanzeら(2013)は、LAMSHFの男児において、SOX5遺伝子(604975.0003)にde novoヘテロ接合性遺伝子内欠失を同定した。この欠失はアレイCGHによって発見された。この結果はFISHで確認された。機能的な研究や患者の細胞を使った研究は行われなかった。

LAMSHF の男児において、Lee ら(2013)は、SOX5 遺伝子に de novo ヘテロ接合性の遺伝子内欠失を同定した(604975.0004)。この欠失はアレイCGHによって発見された。この結果はFISHで確認された。機能的研究や患者細胞を用いた研究は行われなかった。

LAMSHFの17歳の少女において、Nesbittら(2015年)はSOX5遺伝子にde novo heterozygous nonsense mutation(G341X; 604975.0005)を同定した。 この変異は全エクソームシークエンスによって発見され、サンガーシークエンスによって確認された。機能的な研究や患者の細胞を使った研究は行われなかったが、分子的な所見はSOX5のハプロ不全と一致していた。

この記事の著者:仲田洋美(医師)

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