SMN1

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(更新日：2023/12/14)

1 SMN1遺伝子の機能
2 SMN1遺伝子の発現
3 SMN1遺伝子と関係のある疾患
4 この記事の著者：仲田洋美（医師）

承認済シンボル：SMN1
遺伝子名：survival of motor neuron 1, telomeric
参照：
HGNC: 11117
NCBI：6606
遺伝子OMIM番号600354
Ensembl :ENSG00000172062
UCSC : uc003kak.4
AllianceGenome　: HGNC : 11117
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：SMN complex
Tudor domain containing
Proteins encoded by multiple genes
遺伝子座: 5q13.2

SMN1遺伝子の機能

SMN1遺伝子産物は、同一のタンパク質結合活性を可能にする。テンプレート終結、スプライセオソームアセンブリー、スプライセオソームsnRNPアセンブリーに関与。細胞質リボ核タンパク質顆粒、核体、ペリカリオンを含むいくつかの細胞構成要素に存在。SMN複合体の一部。Werdnig-Hoffmann病、成人、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症に関与。
この遺伝子は5q13に存在する500kbの逆重複領域の一部である。この重複領域には少なくとも4つの遺伝子と反復性エレメントが存在し、転位やを起こしやすい。また、反復性と配列の複雑さにより、この領域の構成を決定することが困難になっている。この遺伝子のコピーとコピーはほぼ同一で、同じタンパク質を。しかし、この遺伝子のテロメリックコピーの変異は脊髄性筋萎縮症と関連しており、セントロメリックコピーの変異はにはつながらない。セントロメリックコピーはテロメリックコピーの変異によって引き起こされる疾患の修飾因子である可能性がある。2つの遺伝子の決定的なの違いは7の1で、これはエクソンと考えられている。なお、テロメアコピーとセントロメアコピーの9つのエクソンは、歴史的にはエクソン1、2a、2b、3-8と呼ばれている。遺伝子転換が2つの遺伝子を巻き込み、各遺伝子のコピー数を変化させたと考えられる。この遺伝子によってされるタンパク質は細胞質と核の両方に局在する。核内では、このタンパク質は小リボ核タンパク質（snRNP）を高濃度に含むコイル状体の近くにあるジェムと呼ばれる核下小体に局在する。このタンパク質は、SIP1やGEMIN4などのタンパク質とマー複合体を形成し、hnRNP Uタンパク質や小核結合タンパク質など、snRNPの生合成に関与することが知られているいくつかのタンパク質とも相互作用する。異なるをコードする複数の転写産物変異体が報告されている。2014年7月、より提供。

RNAプロセシングにおけるSMNタンパク質の役割

LiuとDreyfuss（1996）は、細胞質と核に存在するSMNタンパク質を発見しました。彼らは、核内のSMNが「GEMS」（Gemini of the coiled bodies）という特殊な構造を形成していることを明らかにしました。これらの構造は、mRNAの代謝に関与するとされる核内のコイルドボディと密接に関連しています。この発見により、SMNがコイルドボディと共にRNAプロセシングに重要な役割を果たしていることが示唆されました。

また、Lorsonら（1998）は、SMNがRNAに直接結合する能力を持つことを証明しました。彼らの研究は、SMNがRNAの代謝において重要な役割を果たすことを示唆しています。

その他の機能

Campbellら（2000）は、SMNがRNAヘリカーゼDP103と結合することを発見し、神経細胞の発達におけるSMNの役割を裏付けました。

Pagliardiniら（2000）の研究では、SMNタンパク質が脊髄の樹状突起と軸索の細胞骨格要素に結合していることが発見され、神経細胞におけるSMNの輸送に関する新たな情報を提供しました。

FanとSimard（2002）は、SMNが神経細胞特異的な機能と筋特異的機能の両方を果たす可能性があることを示唆しました。

これらの研究は、SMNタンパク質がRNAプロセシングに加えて、神経細胞の発達や筋肉機能にも重要な役割を果たしていることを示しています。これらの知見は、脊髄性筋萎縮症（SMA）の理解と治療に向けた重要なステップです。

SMN1遺伝子の発現

骨髄（RPKM 24.8）、精巣（RPKM 21.9）、その他25の組織で偏在発現

SMN1遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。エントリ番号の前の数字記号(#)は、記述的なエントリであること、通常は表現型であり、固有の遺伝子座を表さないことを示す。

Spinal muscular atrophy-1　脊髄性筋萎縮症1

253300　AR　3　

脊髄性筋萎縮症I型（SMA1）は、神経筋疾患の一種で、特に脊髄の一部の神経細胞が変性することで特徴づけられます。この病気は、染色体5q13に位置するSMN1遺伝子の異常によって引き起こされます。具体的には、この遺伝子のテロメア（染色体の端の部分）コピーの変異や欠失が原因です。

また、SMN2という遺伝子があり、これはSMN1遺伝子の別のコピーで、SMAの症状に影響を与えることが知られています。SMN2遺伝子の活動の変化が、病気の重さや症状にどのように影響するかについてはまだ研究が進行中です。

SMAには、発症年齢や症状の重さによって、いくつかの異なるタイプがあります。最も重い形態がI型（重症乳児急性SMAまたはWerdnig-Hoffman病）で、II型（乳児慢性SMA）、III型（若年性SMAまたはWohlfart-Kugelberg-Welander病）、IV型（成人発症SMA）と続きます。これらすべてのタイプはSMN1遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。

この病気の臨床的特徴、分子病態、治療戦略については、LunnとWangによって2008年に詳細なレビューが行われました。このレビューは、SMAの理解を深めるための重要な資料です。

臨床的特徴

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、特に小児期に見られる神経筋疾患で、さまざまな形態が存在します。研究者たちは、同一家族内で異なるSMAのタイプが発生することを観察しており、これは単一の病気が異なる形で現れることを示しています。

たとえば、Ghettiらは、いくつかの家族で重症のWerdnig-Hoffmann病（SMAの最も重い形態）と、より経過が長いWerdnig-Hoffmann病、小児期に発症するWohlfart-Kugelberg-Welander病、若年期に発症するWohlfart-Kugelberg-Welander病が共存していることを報告しました。このような研究は、SMAの発症年齢と死亡年齢が病気の区別に重要であることを示しています。

さらに、他の研究では、SMA患者の発症年齢と死亡年齢の間に相関があることが示されています。例えば、ある研究では、生後2ヶ月以前に発症した患者は予後が不良で、より早く死亡することが示唆されました。

2009年には、中央アフリカ出身の男の子が古典的な1型SMAであることが遺伝子解析により確認されました。彼は生まれた時から筋肉の緊張が低く、自発運動が少なかった。生後5ヶ月半までには、極度の筋肉緊張の低下、首がすわらない、精神運動の遅れなどの症状が見られました。関節の緩み、筋力の低下、ヘルニア、心房中隔欠損、肺感染症を繰り返し、生後10ヶ月で死亡しました。彼の兄も同様の症状で10ヶ月で死亡したと報告されています。

これらの研究は、SMAがどのように家族内で異なる形で現れ、発症年齢が病気の進行と予後にどのように影響するかを示しています。

病理所見

乳児脊髄性筋萎縮症（SMA）の診断には、筋肉の生検（病変部分の組織を採取して調べること）が役立ちます。この病気の筋生検で、特徴的な所見が確認されます。

まず、多くの丸い形をした萎縮した筋線維が見られます。これは、筋肉が正常に発達せず、小さくなっている状態を示しています。さらに、1型肥大線維の塊も見られることがあり、これは特定の筋肉線維が異常に大きくなっている状態を指します。
1995年の研究では、乳児SMAの患者23人から採取した筋肉組織の免疫組織化学的解析が行われました。この分析では、筋肉の発達に関連する複数のタンパク質（デスミン、NCAM、ビメンチン、胚性および胎児型のミオシン重鎖）の存在が確認されました。特に、強いNCAMと発生期のミオシン重鎖の発現が萎縮した筋線維に見られました。

これらの所見は、乳児SMAの診断において重要であり、筋肉がどのように影響を受けているかを理解するのに役立ちます。

その他の特徴

脊髄性筋萎縮症（SMA）1型に関するいくつかの重要な研究が行われています。

一つの研究では、SMA1型患者65人のデータを基に、重度のSMN（Survival of Motor Neuron）タンパク質の欠損が先天性心欠損（心臓の異常）を引き起こす可能性があると結論付けられました。この研究によれば、SMN2遺伝子のコピー数が少ない患者ほど、心臓に異常が見られる可能性が高いことが示されています。例えば、SMN2が1コピーの患者の75%で心臓の障害が見られたのに対し、3コピーの患者では心臓異常は見られませんでした。

また、Ebertらによる2009年の研究では、SMA1型の子供から採取した皮膚細胞を用いて人工多能性幹細胞を作製し、病気のメカニズムを研究しました。これらの幹細胞は、疾患の遺伝的特徴を保持しながら健康な母親由来の細胞と比較して、運動ニューロン（運動を制御する神経細胞）に特有の欠損を示しました。この研究は、人工多能性幹細胞を使用して遺伝性疾患の病態を模倣することが可能であることを示した最初の例であり、SMA1のより詳細な研究に道を開きました。

これらの研究は、SMA1型の複雑な特徴を理解し、将来的な治療法の開発に役立つ重要な情報を提供しています。

遺伝形式

脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝に関する研究は、この病気がどのように家族間で伝わるかを理解するのに役立ちます。

1949年、Brandtは70家系112症例に及ぶ大規模な家族性乳児進行性筋萎縮症に関する研究を報告しました。この研究からは、SMAが常染色体劣性遺伝であることが示唆されました。つまり、両親のどちらも病気の遺伝子を持っていても症状が現れない場合があり、その遺伝子を子供に二つとも受け継いだ場合にのみ病気が発症します。また、この研究では、両親の約6%が血縁関係にあることが分かり、これは一般の対照群に比べて8倍高い値でした。

1962年には、Marquardtらが双子におけるSMAの症例を報告しました。さらに、1967年にはHogenhuisらが、8人兄弟のうち4人がWerdnig-Hoffmann病（SMAの一形態）に罹患した中国人家族の研究を報告しました。

これらの研究は、SMAが家族内でどのように伝わるか、特に劣性遺伝のパターンを持つことを明らかにしており、遺伝カウンセリングやリスク評価において重要な情報を提供しています。

分子診断

脊髄性筋萎縮症（SMA）の分子診断に関する研究は、病気の特定と遺伝子の理解を深めるために重要です。

SMAは、SMN1遺伝子（テロメアSMN）とSMN2遺伝子（セントロメアSMN）の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子はほぼ同一ですが、エクソン7と8の1つの塩基の違いで区別できます。SMA患者の約95％では、SMN1遺伝子のエクソン7が欠損しているか、SMN2に変換されています。SMN2遺伝子のコピー数が多いほど、症状が軽度になることが知られています。

PCRベースのアッセイがSMAの分子診断に有効であり、SMN1コピー数を定量するための定量的PCRベースのアッセイにより、SMA保因者の診断が可能になりました。Chenらは、この方法を非放射性で改良し、保因者の診断に有用であることを示しました。

Wirthらによる1999年の研究では、SMN1遺伝子のエクソン7が欠損していないSMA患者において、さまざまなSMN1内の変異が同定されました。この研究は、SMAの診断や遺伝カウンセリングに特に重要です。

荻野らの2004年の研究では、SMN領域の対立遺伝子／ハプロタイプ頻度と新たな突然変異率が計算され、SMN1-SMN2ハプロタイプの単一コピーに淘汰があることが示唆されました。

Eggermannらは、SMAの保因者においてSMN1遺伝子のヘテロ接合性欠失の体細胞モザイクを観察しました。これは遺伝カウンセリングにおいて重要な情報です。

Bottaらによる2005年の研究では、胎児の絨毛膜絨毛サンプリングにより、SMN1エクソン7の欠損の直接検出が可能であり、早期発生におけるこのタンパク質の重要な役割が示唆されました。

Chenらは、RFLPとDHPLC分析を組み合わせた方法でSMAの出生前診断に成功しました。これはSMAの診断と管理において重要な進歩です。

これらの研究は、SMAのより正確な診断とリスク評価、および遺伝カウンセリングに役立つ重要な情報を提供しています。

病態と病原性

脊髄性筋萎縮症（SMA）の病態に関する研究は、病気のメカニズムを理解する上で重要な情報を提供しています。

Coovertら（1997年）による研究では、特に重症のSMA（I型）患者において、SMN（Survival of Motor Neuron）タンパク質の量が減少していることが示されました。さらに、SMNタンパク質が運動ニューロンの変性に関与している可能性が示唆されています。

Lorsonら（1999年）は、SMAの原因を、SMN1遺伝子のエクソン7の1塩基の変化に特定しました。この発見は、SMN1とSMN2の遺伝子が似ているにもかかわらず、なぜSMN1の欠損のみがSMAを引き起こすのかを説明しました。SMA患者の大部分では、SMN1遺伝子のエクソン7が欠損しており、SMN2遺伝子によって生成されるSMNタンパク質の量が不十分であることが示唆されています。

Monaniら（1999年）は、SMN1とSMN2の遺伝子間の差異を解明しました。彼らの研究は、SMN2のエクソン7に特定の塩基の変化があることを明らかにし、これがSMAの発症に関与していることを示唆しました。

Wolstencroftら（2005年）は、SMA患者の細胞におけるSMNタンパク質の分布と機能に関する研究を行いました。彼らの研究は、SMNタンパク質の局在化に関する新たな洞察を提供しました。

これらの研究は、SMAの分子的基盤を理解し、将来の治療法の開発に役立つ重要な情報を提供しています

Opreaらの研究（2008年）では、脊髄性筋萎縮症（SMA）に罹患していない女性が、SMA患者よりもプラスチン-3（PLS3）というタンパク質の発現が高いことを発見しました。このPLS3は、神経細胞の突起である軸索の形成に重要で、F-アクチンという細胞の骨格を構成するタンパク質のレベルを高める役割を持っています。PLS3を過剰に発現させた結果、SMAマウスやゼブラフィッシュの運動ニューロン（神経細胞）における軸索の長さや伸びが改善されることがわかりました。これは、SMAの主な原因が軸索形成の欠陥にあることを示唆しており、新しい治療法の開発につながる可能性があります。

Wenら（2010年）の研究では、SMAにおいてスタスミン（STMN1）というタンパク質と微小管の異常が関連していることが明らかになりました。スタスミンは、微小管の安定性に影響を及ぼし、これがSMAの重症度と関連しています。SMAモデルのマウスやSmn欠損細胞では、微小管ネットワークの障害が見られ、スタスミンを減らすことでこれらの障害が改善されることが示されました。これは、スタスミンがSMAで有害な役割を果たしている可能性を示しています。

Kyeら（2014年）は、SMAモデルのラットでは、Smn（脊髄性筋萎縮症に関連するタンパク質）の減少によって軸索の成長が障害されることを発見しました。また、Mtorというタンパク質の翻訳障害が神経突起のタンパク質合成を減少させていることも明らかになりました。特に、マイクロRNA-183（MIR183）の発現が増加しており、これがMtorの機能を阻害していることが示されました。MIR183の阻害により、SMAモデルのマウスでの症状が部分的に緩和されることがわかり、これがSMAの新しい治療法の可能性を示しています。

遺伝子型と表現型の関連

一般的な議論

脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝子型と表現型の相関に関して、複数の研究が重要な発見をしています。これらの研究は、SMAの異なるタイプ（I型、II型、III型）がSMN1遺伝子の変異やSMN2遺伝子のコピー数によってどのように影響を受けるかを明らかにしています。

SMN1遺伝子の役割: SMA I型のほとんどの患者では、SMN1遺伝子のエクソン7が欠損しています。一部の症例では、SMN1遺伝子からセントロメアSMN（SMNC）遺伝子への転換が見られます。また、SMA II型とIII型患者では、エクソン7を欠損している転換型対立遺伝子がより一般的です。

SMN2遺伝子のコピー数: SMAの重症度は、SMN2遺伝子のコピー数によっても影響を受けます。I型SMA患者のほとんどはSMN2の1〜2コピーを持ち、II型は主に3コピー、III型患者は3〜4コピーのSMN2を持つことが多いです。SMN2コピー数が多いほど、症状が軽度で、発症が遅く、予後が良好になる傾向があります。

遺伝子の変異: SMA患者の約95%以上でSMN1遺伝子のホモ接合性欠損が見られますが、残りの患者では、SMN1遺伝子内にミスセンス変異が存在します。これらの変異は、SMNタンパク質のオリゴマー化能力に影響を及ぼし、症状の重症度と関連しています。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）との関連: いくつかの研究は、SMN1遺伝子のコピー数の異常がALSの発症に関連している可能性を示唆しています。特に、SMN1の重複がALSのリスクを高める可能性があることが報告されています。

これらの研究は、SMAの遺伝子型と表現型の間の複雑な関係を浮き彫りにし、特に治療の方針や予後の予測において重要な情報を提供しています。SMN1とSMN2遺伝子の変異やコピー数は、SMAの症状の重症度や発症年齢に直接的な影響を及ぼすことが分かります。

臨床管理

Changら（2001年）の研究では、酪酸ナトリウムという化合物が脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療に役立つ可能性があることが示唆されました。この薬剤は、SMA患者のリンパ球（一種の白血球）に作用して、SMN2遺伝子からのSMNタンパク質の産生を増加させることがわかりました。さらに、SMA様の症状を示すマウスにこの薬を与えると、SMAの症状が改善されることが観察されました。

Brichtaら（2003年）は、バルプロ酸（VPA）という薬剤が、SMA患者由来の線維芽細胞でSMN2タンパク質の産生を増加させることを発見しました。この増加は、SMN遺伝子の転写活性化や他のタンパク質の発現増加を通じて起こる可能性があります。バルプロ酸はまた、SMA以外のスプライシングに影響を受ける他の疾患に対する治療薬としても役立つかもしれません。

Andreassiら（2004年）の研究では、4-フェニルブチレート（PBA）という化合物が、様々なタイプのSMA患者の細胞においてSMN2遺伝子の活性を増加させることが示されました。この治療により、SMAに関連する核内の特定の構造の数も増加しました。

Grzeschikら（2005年）は、ヒドロキシ尿素という薬剤がSMA患者のリンパ球でSMNタンパク質の産生を増加させることを発見しました。これは、SMN2のエクソン7の組み込みを促進することによるものでした。

Oskouiら（2007年）の研究では、1995年以降に生まれたSMA患者は、それ以前に生まれた患者に比べて死亡リスクが大幅に減少していることが示されました。これは、特定の医療管理ツールの使用増加がSMA患者の生存率を向上させていることを示しています。

Angelozziら（2008年）の研究では、サルブタモールという薬剤がSMA患者の細胞でSMN2遺伝子の活性を増加させることが示されました。これにより、SMNタンパク質のレベルも増加しました。

Yuoら（2008年）は、Na+/H+交換阻害剤という薬剤がSMA患者のリンパ球でSMNタンパク質の産生を増加させることを発見しました。これは細胞内のpH変化が影響を及ぼしている可能性があります。

Ebertら（2009年）は、SMA患者から取り出した皮膚線維芽細胞から人工多能性幹細胞を作製し、これを用いてSMAの研究を進めることが可能であることを示しました。

Naryshkinら（2014年）は、SMN2スプライシングを調節する新しい低分子化合物を発見し、これがSMAモデルのマウスでSMNタンパク質レベルの増加や症状の改善に役立つことを示しました。

SMA1に関する議論

Burletらの1996年の研究では、SMA（脊髄性筋萎縮症）患者106人のうち約43%に、SMN遺伝子とその周辺の領域（上流と下流）に大規模な遺伝的欠失があることを発見しました。しかし、重症患者の約27%ではSMN遺伝子のみが欠失しており、これはより小規模な遺伝的再配列も疾患を引き起こす可能性があることを示しています。彼らはまた、SMN遺伝子の欠失が軽症を引き起こす可能性があると指摘し、SMN遺伝子の欠失があるにもかかわらず罹患していない兄弟の例を挙げています。

Campbellらの1997年の研究では、パルスフィールド・ゲル電気泳動法を用いて、SMA II型およびIII型の患者の一部で見られる変異が、テロメアにあるSMN1遺伝子がセントロメアの対応するSMN2に置き換わる「遺伝子転換」によるものであることを明らかにしました。これは、これらの患者がI型患者よりもSMN2のコピー数が多いことを意味します。Campbellらはまた、5q領域におけるDNAの量に個人差があることを示しました。

Samilchukらの1996年の研究では、クウェート出身のI型およびII型SMA患者においてSMNおよびNAIP遺伝子の欠失を調査し、すべてのI型患者でSMN遺伝子の欠失とNAIP遺伝子の一部欠失が見られたことを報告しました。これは、NAIP欠失の発生率が重症例で高く、軽症例では低いことを示しています。

Somervilleらの1997年の研究では、SMN1とNAIP遺伝子の遺伝子型とSMAのリスクの関連性を調査し、SMN1エクソン7の欠失がある場合、SMAの確率が非常に高くなることを示しました。

Novelliらの1997年の研究では、SMA患者においてNAIP遺伝子の欠失と疾患の重症度との間に性差があることを発見しました。女性ではNAIP欠失が重症型と強く関連していました。

Scharfらの1998年の研究では、SMAの修飾因子としてH4F5遺伝子がI型SMAで高頻度に欠失することを見出しました。

Jedrzejowskaらの2008年の研究では、SMN1遺伝子の欠失があるにもかかわらず無症状の保因者がいる家族を報告しました。

Rudnik-Schonebornらの2009年の研究では、1型SMAの臨床的特徴とSMN2コピー数の関連性を調査し、SMN2コピー数が多いほど臨床的なばらつきが大きいことを示しました。

分子遺伝学

Biros、Forrest、およびWirthらの研究によれば、SMA（脊髄性筋萎縮症）は、染色体5q上に位置する2つの遺伝子、SMN1とSMN2の変異によって引き起こされる遺伝病です。これらの遺伝子は、染色体上の大きな逆反復配列の中にあります。SMN1とSMN2の遺伝子配列は非常に似ていますが、重要な違いはエクソン7の1塩基（840C-T）にあります。この違いのために、SMN2からはSMNタンパク質が少量しか作られません。SMA患者の約94％では、SMN1のエクソン7が両方のコピーで欠損しており、結果としてSMNタンパク質がほとんど作られないために症状が現れます。

Lefebvreらは、SMA患者の多くでSMN遺伝子の欠損または破壊があることを発見しました。また、Royらは、SMA患者の多くで別の遺伝子、NAIP（neuronal apoptosis inhibitory protein）の欠損が見られることを発見しました。NAIPは神経細胞の死を抑制する役割を果たすため、この遺伝子の欠損はSMAの発症に関与している可能性があります。

Matthijsらは、SMA I型患者の多くでSMN1のエクソン7とエクソン8の欠損が見られることを確認しました。Hahnenらは、SMN1遺伝子のエクソン7の欠損があるSMA患者の分析を行い、異なる起源を持つSMN遺伝子の変異を発見しました。

Aliasらは、スペイン人のSMA患者の大部分でSMN1のエクソン7と8の欠損が見られることを確認しました。また、彼らは女性が男性に比べてI型SMAの頻度が高いことも示しました。

これらの研究は、SMAの分子遺伝学的基盤が複雑であることを示しています。SMN1とSMN2遺伝子の働きとその変異がSMAの発症にどのように関与しているかの理解は、SMAの診断や治療法の開発に不可欠です。

治療戦略

SMA（脊髄性筋萎縮症）の治療戦略に関する研究は、新しい薬剤や治療方法の開発に焦点を当てています。Tingら（2007年）の研究では、バナジン酸ナトリウム、トリコスタチンA、アクラルビシンがSMN2遺伝子の活性を高めることが発見され、これがSMNタンパク質の量を増加させることがわかりました。

Narverら（2008年）は、HDAC阻害剤であるトリコスタチンAと栄養補助によってSMAマウスモデルの生存期間を大幅に延長できることを発見しました。この研究は、早期の発見と治療が重要であることを示しています。

Meyerら（2009）の研究では、エクソン7を標的とする特殊なRNA構築物を使用して、SMN2遺伝子の有効活用を最適化する方法が開発されました。これは、SMAの重症モデルマウスにおいて、症状の顕著な抑制につながりました。

Workmanら（2009）は、特定の遺伝的変異を持つマウスモデルにおいて、SMNタンパク質の改善された形態がSMAの症状を改善できることを発見しました。

Mattisら（2009）は、新しいアミノグリコシドTC007が、SMNタンパク質の量を増やし、寿命を延ばすことができることを発見しました。

Butchbachら（2010）の研究では、C5-キナゾリン誘導体がSMN発現を増加させ、SMAマウスモデルの寿命を延ばすことが示されました。

Bowermanら（2010年）は、RhoAエフェクターの阻害がSMAマウスモデルの生存期間を劇的に改善することを発見しました。

Ackermannら（2013）は、PLS3遺伝子を過剰発現させることで、軽症SMAマウスモデルの症状を改善できることを示しました。

これらの研究は、SMA治療の多様なアプローチを探求し、様々な方法でSMNタンパク質の量を増やすことによって症状を軽減できる可能性を示しています。これらの治療方法は、SMAの患者にとって将来的に有望な選択肢となり得ます。

リファレンス

Ackermann, B., Krober, S., Torres-Benito, L., Borgmann, A., Peters, M., Barkooie, S. M. H., Tejero, R., Jakubik, M., Schreml, J., Milbradt, J., Wunderlich, T. F., Riessland, M., Tabares, L., Wirth, B. Plastin 3 ameliorates spinal muscular atrophy via delayed axon pruning and improves neuromuscular junction functionality. Hum. Molec. Genet. 22: 1328-1347, 2013.
Alias, L., Bernal, S., Fuentes-Prior, P., Barcelo, M. J., Also, E., Martinez-Hernandez, R., Rodriguez-Alvarez, F. J., Martin, Y., Aller, E., Grau, E., Pecina, A., Antinolo, G., Galan, E., Rosa, A. L., Fernandez-Burriel, M., Borrego, S., Millan, J. M., Hernandez-Chico, C., Baiget, M., Tizzano, E. F. Mutation update of spinal muscular atrophy in Spain: molecular characterization of 745 unrelated patients and identification of four novel mutations in the SMN1 gene. Hum. Genet. 125: 29-39, 2009.
Andreassi, C., Angelozzi, C., Tiziano, F. D., Vitali, T., De Vincenzi, E., Boninsegna, A., Villanova, M., Bertini, E., Pini, A., Neri, G., Brahe, C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Europ. J. Hum. Genet. 12: 59-65, 2004.

Angelozzi, C., Borgo, F., Tiziano, F. D., Martella, A., Neri, G., Brahe, C. Salbutamol increases SMN mRNA and protein levels in spinal muscular atrophy cells. J. Med. Genet. 45: 29-31, 2008.

Becker, P. E. Atrophia musculorum spinalis pseudomyopathica. Hereditaere neurogene proximale Amyotrophie von Kugelberg und Welander. Z. Menschl. Vererb. Konstitutionsl. 37: 193-220, 1964.

Biros, I., Forrest, S. Spinal muscular dystrophy: untangling the knot? J. Med. Genet. 36: 1-8, 1999.

Blazej, R. G., Mellersh, C. S., Cork, L. C., Ostrander, E. A. Hereditary canine spinal muscular atrophy is phenotypically similar but molecularly distinct from human spinal muscular atrophy. J. Hered. 89: 531-537, 1998.

Bouwsma, G., Leschot, N. J. Unusual pedigree patterns in seven families with spinal muscular atrophy; further evidence for the allelic model hypothesis. Clin. Genet. 30: 145-149, 1986.

Bowerman, M., Beauvais, A., Anderson, C. L., Kothary, R. Rho-kinase inactivation prolongs survival of an intermediate SMA mouse model. Hum. Molec. Genet. 19: 1468-1478, 2010.

Brandt, S. Hereditary factors in infantile progressive muscular atrophy: study of one hundred and twelve cases in seventy families. Am. J. Dis. Child. 78: 226-236, 1949.

Brandt, S. Werdnig-Hoffmann’s Infantile Progressive Muscular Atrophy: Clinical Aspects, Pathology, Heredity and Relation to Oppenheim’s Amyotonia Congenita and other Morbid Conditions with Laxity of Joints or Muscles in Infants. Copenhagen: Munksgaard (pub.) 1950.

Brichta, L., Hofmann, Y., Hahnen, E., Siebzehnrubl, F. A., Raschke, H., Blumcke, I., Eyupoglu, I. Y., Wirth, B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 12: 2481-2489, 2003.

Brichta, L., Holker, I., Haug, K., Klockgether, T., Wirth, B. In vivo activation of SMN in spinal muscular atrophy carriers and patients treated with valproate. Ann. Neurol. 59: 970-975, 2006.

Brzustowicz, L. M., Kleyn, P. W., Boyce, F. M., Lien, L. L., Monaco, A. P., Penchaszadeh, G. K., Das, K., Wang, C. H., Munsat, T. L., Ott, J., Kunkel, L. M., Gilliam, T. C. Fine-mapping of the spinal muscular atrophy locus to a region flanked by MAP1B and D5S6. Genomics 13: 991-998, 1992.
Burd, L., Short, S. K., Martsolf, J. T., Nelson, R. A. Prevalence of type I spinal muscular atrophy in North Dakota. Am. J. Med. Genet. 41: 212-215, 1991.

Burghes, A. H. M. When is a deletion not a deletion? When it is converted. (Editorial) Am. J. Hum. Genet. 61: 9-15, 1997.

Burlet, P., Burglen, L., Clermont, O., Lefebvre, S., Viollet, L., Munnich, A., Melki, J. Large scale deletions of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffmann disease. J. Med. Genet. 33: 281-283, 1996.

Butchbach, M. E. R., Singh, J., Porsteinsdottir, M., Saieva, L., Slominski, E., Thurmond, J., Andresson, T., Zhang, J., Edwards, J. D., Simard, L. R., Pellizzoni, L., Jarecki, J., Burghes, A. H. M., Gurney, M. E. Effects of 2,4-diaminoquinazoline derivatives on SMN expression and phenotype in a mouse model for spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 454-467, 2010.

Campbell, L., Potter, A., Ignatius, J., Dubowitz, V., Davies, K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am. J. Hum. Genet. 61: 40-50, 1997.

Chan, Y. B., Miguel-Aliaga, I., Franks, C., Thomas, N., Trulzsch, B., Sattelle, D. B., Davies, K. E., van den Heuvel, M. Neuromuscular defects in a Drosophila survival motor neuron gene mutant. Hum. Molec. Genet. 12: 1367-1376, 2003.

Chang, J.-G., Hsieh-Li, H.-M., Jong, Y.-J., Wang, N. M., Tsai, C.-H., Li, H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 9808-9813, 2001.

Chong, J. X., Oktay, A. A., Dai, Z., Swoboda, K .J., Prior, T. W., Ober, C. A common spinal muscular atrophy deletion mutation is present on a single founder haplotype in the US Hutterites. Europ. J. Hum. Genet. 19: 1045-1051, 2011.

Chow, S. M., Nanaka, I. Werdnig-Hoffmann disease: proposal of a pathogenetic mechanism. Acta Neuropath. 41: 45-54, 1978.

Cobben, J. M., van der Steege, G., Grootscholten, P., de Visser, M., Scheffer, H., Buys, C. H. C. M. Deletions of the survival motor neuron gene in unaffected siblings of patients with spinal muscular atrophy. Am. J. Hum. Genet. 57: 805-808, 1995.

Cunningham, M., Stocks, J. Werdnig-Hoffmann disease: the effects of intrauterine onset on lung growth. Arch. Dis. Child. 53: 921-925, 1978.

Czeizel, A., Hamula, J. A Hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J. Med. Genet. 26: 761-763, 1989.

Czeizel, A. High incidence of acute infantile spinal atrophy in Hungary. (Letter) Hum. Genet. 86: 539, 1991.

Daniels, R. J., Suthers, G. K., Morrison, K. E., Thomas, N. H., Francis, M. J., Mathew, C. G., Loughlin, S., Heiberg, A., Wood, D., Dubowitz, V., Davies, K. E. Prenatal prediction of spinal muscular atrophy. J. Med. Genet. 29: 165-170, 1992.

Daniels, R. J., Thomas, N. H., MacKinnon, R. N., Lehner, T., Ott, J., Flint, T. J., Dubowitz, V., Ignatius, J., Donner, M., Zerres, K., Rietschel, M., Cookson, W. O. C., Brzustowicz, L. M., Gilliam, T. C., Davies, K. E. Linkage analysis of spinal muscular atrophy. Genomics 12: 335-339, 1992.

des Portes, V., Coulpier, M., Melki, J., Dreyfus, P. A. Early detection of mouse wobbler mutation: a model of pathological motoneurone death. Neuroreport 5: 1861-1864, 1994.

Ebert, A. D., Yu, J., Rose, F. F, Jr., Mattis, V. B., Lorson, C. L., Thomson, J. A., Svendsen, C. N. Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature 457: 277-280, 2009.

Feingold, J., Arthuis, M., Celers, J. Genetique de l’amyotrophie spinale infantile: existence de deux formes autosomiques recessives. Ann. Genet. 20: 19-23, 1977.

Fried, K., Mundel, G. High incidence of spinal muscular atrophy type I (Werdnig-Hoffmann disease) in the Karaite community in Israel. Clin. Genet. 12: 250-251, 1977.

Frugier, T., Tiziano, F. D., Cifuentes-Diaz, C., Miniou, P., Roblot, N., Dierich, A., Le Meur, M., Melki, J. Nuclear targeting defect of SMN lacking the C-terminus in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 9: 849-858, 2000.

Gamstorp, I. Progressive spinal muscular atrophy with onset in infancy or early childhood. Acta Paediat. Scand. 56: 408-423, 1967.

Gavrilina, T. O., McGovern, V. L., Workman, E., Crawford, T. O., Gogliotti, R. G., DiDonato, C. J., Monani, U. R., Morris, G. E., Burghes, A. H. M. Neuronal SMN expression corrects spinal muscular atrophy in severe SMA mice while muscle-specific SMN expression has no phenotypic effect. Hum. Molec. Genet. 17: 1063-1075, 2008.

Ghetti, B., Amati, A., Turra, M. V., Pacini, A., Del Vecchio, M., Guazzi, G. C. Werdnig-Hoffmann-Wohlfart-Kugelberg-Welander disease: nosological unity and clinical variability in intrafamilial cases. Acta Genet. Med. Gemellol. 20: 43-58, 1971.

Gilliam, T. C., Brzustowicz, L. M., Castilla, L. H., Lehner, T., Penchaszadeh, G. K., Daniels, R. J., Byth, B. C., Knowles, J., Hislop, J. E., Shapira, Y., Dubowitz, V., Munsat, T. L., Ott, J., Davies, K. E. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature 345: 823-825, 1990.

Gilliam, T. C. Is the spinal muscular atrophy gene found? Nature Med. 1: 124-127, 1995.

Grzeschik, S. M., Ganta, M., Prior, T. W., Heavlin, W. D., Wang, C. H. Hydroxyurea enhances SMN2 gene expression in spinal muscular atrophy cells. Ann. Neurol. 58: 194-202, 2005.

Hahnen, E., Schonling, J., Rudnik-Schoneborn, S., Zerres, K., Wirth, B. Hybrid survival motor neuron genes in patients with autosomal recessive spinal muscular atrophy: new insights into molecular mechanisms responsible for the disease. Am. J. Hum. Genet. 59: 1057-1065, 1996.

Hanhart, E. Die infantile progressive spinale Muskelatrophie (Werdnig-Hoffmann) als einfach-rezessive, subletale Mutation auf Grund von 29 Faellen in 14 Sippen. Helv. Paediat. Acta 1: 110-133, 1945.

Hausmanowa-Petrusewicz, I., Zaremba, J., Borkowska, J. Chronic proximal spinal muscular atrophy of childhood and adolescence: problems of classification and genetic counselling. J. Med. Genet. 22: 350-353, 1985.

Hendrickson, B. C., Donohoe, C., Akmaev, V. R., Sugarman, E. A., Labrousse, P., Boguslavskiy, L., Flynn, K., Rohlfs, E. M., Walker, A., Allitto, B., Sears, C., Scholl, T. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America. (Letter) J. Med. Genet. 46: 641-644, 2009.

Heng, H. H. Q., Xie, B., Shi, X.-M., Tsui, L.-C., Mahuran, D. J. Refined mapping of the GM2 activator protein (GM2A) locus to 5q31.3-q33.1, distal to the spinal muscular atrophy locus. Genomics 18: 429-431, 1993.

Hogenhuis, L. A. H., Spaulding, S. W., Engel, W. K. Neuronal RNA metabolism in infantile spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann’s disease) studied by radioautography: a new technic in the investigation of neurological disease. J. Neuropath. Exp. Neurol. 26: 335-341, 1967.

Hsieh-Li, H. M., Chang, J.-G., Jong, Y.-J., Wu, M.-H., Wang, N. M., Tsai, C. H., Li, H. A mouse model for spinal muscular atrophy. Nature Genet. 24: 66-70, 2000.

Jedrzejowska, M., Borkowska, J., Zimowski, J., Kostera-Pruszczyk, A., Milewski, M., Jurek, M., Sielska, D., Kostyk, E., Nyka, W., Zaremba, J., Hausmanowa-Petrusewicz, I. Unaffected patients with a homozygous absence of the SMN1 gene. Europ. J. Hum. Genet. 16: 930-934, 2008.

Kariya, S., Park, G.-H., Maeno-Hikichi, Y., Leykekhman, O., Lutz, C., Arkovitz, M. S., Landmesser, L. T., Monani, U. R. Reduced SMN protein impairs maturation of the neuromuscular junctions in mouse models of spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 17: 2552-2569, 2008.

Kaupmann, K., Simon-Chazottes, D., Guenet, J.-L., Jockusch, H. Wobbler, a mutation affecting motoneuron survival and gonadal functions in the mouse, maps to proximal chromosome 11. Genomics 13: 39-43, 1992.

Kleyn, P. W., Brzustowicz, L. M., Wilhelmsen, K. C., Freimer, N. B., Miller, J. M., Munsat, T. L., Gilliam, T. C. Spinal muscular atrophy is not the result of mutations at the beta-hexosaminidase or GM(2)-activator locus. Neurology 41: 1418-1422, 1991.

Kye, M. J., Niederst, E. D., Wertz, M. H., Goncalves, I. C. G., Akten, B., Dover, K. Z., Peters, M., Riessland, M., Neveu, P., Wirth, B., Kosik, K. S., Sardi, S. P., Monani, U. R., Passini, M. A., Sahin, M. SMN regulates axonal local translation via miR-183/mTOR pathway. Hum. Molec. Genet. 23: 6318-6331, 2014.
Lazarin, G. A., Haque, I. S., Nazareth, S., Iori, K., Patterson, A. S., Jacobson, J. L., Marshall, J. R., Seltzer, W. K., Patrizio, P., Evans, E. A., Srinivasan, B. S. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ causal Mendelian variants: results from an ethnically diverse clinical sample of 23,453 individuals. Genet. Med. 15: 178-186, 2013.

Lefebvre, S., Burglen, L., Reboullet, S., Clermont, O., Burlet, P., Viollet, L., Benichou, B., Cruaud, C., Millasseau, P., Zeviani, M., Le Paslier, D., Frezal, J., Cohen, D., Weissenbach, J., Munnich, A., Melki, J. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 80: 155-165, 1995.

Lewin, B. Genes for SMA: multum in parvo. Cell 80: 1-5, 1995.

Lien, L. L., Boyce, F. M., Kleyn, P., Brzustowicz, L. M., Menninger, J., Ward, D. C., Gilliam, T. C., Kunkel, L. M. Mapping of a gene encoding a dystrophin cross-reactive protein in close proximity to the spinal muscular atrophy locus. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 412, 1991.

Lorson, C. L., Hahnen, E., Androphy, E. J., Wirth, B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 6307-6311, 1999.

Lumaka, A., Bone, D., Lukoo, R., Mujinga, N., Senga, I., Tady, B., Matthijs, G., Lukusa, T. P. Werdnig-Hoffmann disease: report of the first case clinically identified and genetically confirmed in Central Africa (Kinshasa-Congo). Genet. Counsel. 20: 349-358, 2009.

Lunn, M. R., Wang, C. H. Spinal muscular atrophy. Lancet 371: 2120-2133, 2008.

Marquardt, J. E., MacLowry, J., Perry, R. E. Infantile progressive spinal muscular atrophy in identical Negro twins. New Eng. J. Med. 267: 386-388, 1962.
Mattei, M.-G., Melki, J., Bachelot, M.-F., Abdelhak, S., Burlet, P., Frezal, J., Munnich, A. In situ hybridization of two markers closely flanking the spinal muscular atrophy gene to 5q12-q13.3. Cytogenet. Cell Genet. 57: 112-113, 1991.
Matthijs, G., Schollen, E., Legius, E., Devriendt, K., Goemans, N., Kayserili, H., Apak, M. Y., Cassiman, J.-J. Unusual molecular findings in autosomal recessive spinal muscular atrophy. J. Med. Genet. 33: 469-474, 1996.

Mattis, V. B., Ebert, A. D., Fosso, M. Y., Chang, C.-W., Lorson, C. L. Delivery of a read-through inducing compound, TC007, lessens the severity of a spinal muscular atrophy animal model. Hum. Molec. Genet. 18: 3906-3913, 2009.

Medugorac, I., Kemter, J., Russ, I., Pietrowski, D., Nuske, S., Reichenbach, H.-D., Schmahl, W., Forster, M. Mapping of the bovine spinal muscular atrophy locus to chromosome 24. Mammalian Genome 14: 383-391, 2003.

Melki, J., Abdelhak, S., Burlet, P., Raclin, V., Kaplan, J., Spiegel, R., Gilgenkrantz, S., Philip, N., Chauvet, M.-L., Dumez, Y., Briard, M.-L., Frezal, J., Munnich, A. Prenatal prediction of Werdnig-Hoffmann disease using linked polymorphic DNA probes. J. Med. Genet. 29: 171-174, 1992.
Melki, J., Lefebvre, S., Burglen, L., Burlet, P., Clermont, O., Millasseau, P., Reboullet, S., Benichou, B., Zeviani, M., Le Paslier, D., Cohen, D., Weissenbach, J., Munnich, A. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science 264: 1474-1477, 1994.

Melki, J., Sheth, P., Abdelhak, S., Burlet, P., Bachelot, M.-F., Lathrop, M. G., Frezal, J., Munnich, A., the French Spinal Muscular Atrophy Investigators. Mapping of acute (type I) spinal muscular atrophy to chromosome 5q12-q14. Lancet 336: 271-273, 1990.

Meyer, K., Marquis, J., Trub, J., Nlend Nlend, R., Verp, S., Ruepp, M.-D., Imboden, H., Barde, I., Trono, D., Schumperli, D. Rescue of a severe mouse model for spinal muscular atrophy by U7 snRNA-mediated splicing modulation. Hum. Molec. Genet. 18: 546-555, 2009.

Mostacciuolo, M. L., Danieli, G. A., Trevisan, C., Muller, E., Angelini, C. Epidemiology of spinal muscular atrophies in a sample of the Italian population. Neuroepidemiology 11: 34-38, 1992.

Muller, B., Melki, J., Burlet, P., Clerget-Darpoux, F. Proximal spinal muscular atrophy (SMA) types II and III in the same sibship are not caused by different alleles at the SMA locus on 5q. Am. J. Hum. Genet. 50: 892-895, 1992.

Murray, L. M., Lee, S., Baumer, D., Parson, S. H., Talbot, K., Gillingwater, T. H. Pre-symptomatic development of lower motor neuron connectivity in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 420-433, 2010.

Narver, H. L., Kong, L., Burnett, B. G., Choe, D. W., Bosch-Marce, M., Taye, A. A., Eckhaus, M. A., Sumner, C. J. Sustained improvement of spinal muscular atrophy mice treated with trichostatin A plus nutrition. Ann. Neurol. 64: 465-470, 2008.

Naryshkin, N. A., Weetall, M., Dakka, A., Narasimhan, J., Zhao, X., Feng, Z., Ling, K. K. Y., Karp, G. M., Qi, H., Woll, M. G., Chen, G., Zhang, N., and 36 others. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science 345: 688-693, 2014.

Novelli, G., Semprini, S., Capon, F., Dallapiccola, B. A possible role of NAIP gene deletions in sex-related spinal muscular atrophy phenotype variation. Neurogenetics 1: 29-30, 1997.

Ogino, S., Wilson, R. B. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnosis. Expert Rev. Molec. Diagn. 4: 15-29, 2004.

Oprea, G. E., Kroeber, S., McWhorter, M. L., Rossoll, W., Mueller, S., Krawczak, M., Bassell, G. J., Beattie, C. E., Wirth, B. Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 320: 524-527, 2008.

Oskoui, M., Levy, G., Garland, C. J., Gray, J. M., O’Hagen, J., De Vivo, D. C., Kaufmann, P. The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1. Neurology 69: 1931-1936, 2007.

Pascalet-Guidon, M.-J., Bois, E., Feingold, J., Mattei, J.-F., Combes, J.-C., Hamon, C. Cluster of acute infantile spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease) in a limited area of Reunion Island. Clin. Genet. 26: 39-42, 1984.

Pearn, J. K., Carter, C. O., Wilson, J. The genetic identity of acute infantile spinal muscular atrophy. Brain 96: 463-470, 1973.

Roy, N., Mahadevan, M. S., McLean, M., Shutler, G., Yaraghi, Z., Farahani, R., Baird, S., Besner-Johnston, A., Lefebvre, C., Kang, X., Salih, M., Aubry, H., Tamai, K., Guan, X., Ioannou, P., Crawford, T. O., de Jong, P. J., Surh, L., Ikeda, J.-E., Korneluk, R. G., MacKenzie, A. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80: 167-178, 1995.

Rudnik-Schoneborn, S., Berg, C., Zerres, K., Betzler, C., Grimm, T., Eggermann, T., Eggermann, K., Wirth, R., Wirth, B., Heller, R. Genotype-phenotype studies in infantile spinal muscular atrophy (SMA) type I in Germany: implications for clinical trials and genetic counselling. Clin. Genet. 76: 168-178, 2009.

Rudnik-Schoneborn, S., Heller, R., Berg, C., Betzler, C., Grimm, T., Eggermann, T., Eggermann, K., Wirth, R., Wirth, B., Zerres, K. Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy. J. Med. Genet. 45: 635-638, 2008.

Samilchuk, E., D’Souza, B., Bastaki, L. Deletion analysis of the SMN and NAIP genes in Kuwaiti patients with spinal muscular atrophy. Hum. Genet. 98: 524-527, 1996.

Scharf, J. M., Endrizzi, M. G., Wetter, A., Huang, S., Thompson, T. G., Zerres, K., Dietrich, W. F., Wirth, B., Kunkel, L. M. Identification of a candidate modifying gene for spinal muscular atrophy by comparative genomics. Nature Genet. 20: 83-86, 1998.

Sheng-Yuan, Z., Xiong, F., Chen, Y.-J., Yan, T.-Z., Zeng, J., Li, L., Zhang, Y.-N., Chen, W.-Q., Bao, X.-H., Zhang, C., Xu, X.-M. Molecular characterization of SMN copy number derived from carrier screening and from core families with SMA in a Chinese population. Europ. J. Hum. Genet. 18: 978-984, 2010.

Somerville, M. J., Hunter, A. G. W., Aubry, H. L., Korneluk, R. G., MacKenzie, A. E., Surh, L. C. Clinical application of the molecular diagnosis of spinal muscular atrophy: deletions of neuronal apoptosis inhibitor protein and survival motor neuron genes. Am. J. Med. Genet. 69: 159-165, 1997.

Soubrouillard, C., Pellissier, J. F., Lepidi, H., Mancini, J., Rougon, G., Figarella-Branger, D. Expression of developmentally regulated cytoskeleton and cell surface proteins in childhood spinal muscular atrophies. J. Neurol. Sci. 133: 155-163, 1995.

Spiegler, A. W. J., Hausmanowa-Petrusewicz, I., Borkowska, J., Klopocka, A. Population data on acute infantile and chronic childhood spinal muscular atrophy in Warsaw. Hum. Genet. 85: 211-214, 1990.

Stratigopoulos, G., Lanzano, P., Deng, L., Guo, J., Kaufmann, P., Darras, B., Finkel, R., Tawil, R., McDermott, M. P., Martens, W., Devivo, D. C., Chung, W. K. Association of plastin 3 expression with disease severity in spinal muscular atrophy only in postpubertal females. Arch. Neurol. 67: 1252-1256, 2010.

Thomas, N. H., Dubowitz, V. The natural history of type I (severe) spinal muscular atrophy. Neuromusc. Disord. 4: 497-502, 1994.

Thompson, T. G., DiDonato, C. J., Simard, L. R., Ingraham, S. E., Burghes, A. H. M., Crawford, T. O., Rochette, C., Mendell, J. R., Wasmuth, J. J. A novel cDNA detects homozygous microdeletions in greater than 50% of type I spinal muscular atrophy patients.. Nature Genet. 9: 56-62, 1995.
Ting, C.-H., Lin, C.-W., Wen, S.-L., Hsieh-Li, H.-M., Li, H. Stat5 constitutive activation rescues defects in spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 16: 499-514, 2007.

Wen, H.-L., Lin, Y.-T., Ting, C.-H., Lin-Chao, S., Li, H., Hsieh-Li, H. M. Stathmin, a microtubule-destabilizing protein, is dysregulated in spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 1766-1778, 2010.

Wilmshurst, J. M., Reynolds, L., Van Toorn, R., Leisegang, F., Henderson, H. E. Spinal muscular atrophy in black South Africans: concordance with the universal SMN1 genotype. Clin. Genet. 62: 165-168, 2002.

Wilson, R. B., Ogino, S. Carrier frequency of spinal muscular atrophy. (Letter) Lancet 372: 1542 only, 2008.

Wirth, B., Rudnik-Schoneborn, S., Hahnen, E., Rohrig, D., Zerres, K. Prenatal prediction in families with autosomal recessive proximal spinal muscular atrophy (5q11.2-q13.3): molecular genetics and clinical experience in 109 cases. Prenatal Diag. 15: 407-417, 1995.

Wirth, B., Schmidt, T., Hahnen, E., Rudnik-Schoneborn, S., Krawczak, M., Muller-Myhsok, B., Schonling, J., Zerres, K. De novo rearrangements found in 2% of index patients with spinal muscular atrophy: mutational mechanisms, parental origin, mutation rate, and implications for genetic counseling. Am. J. Hum. Genet. 61: 1102-1111, 1997.

Wirth, B., Voosen, B., Rohrig, D., Knapp, M., Piechaczek, B., Rudnik-Schoneborn, S., Zerres, K. Fine mapping and narrowing of the genetic interval of the spinal muscular atrophy region by linkage studies. Genomics 15: 113-118, 1993.

Wirth, B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum. Mutat. 15: 228-237, 2000.

Wishart, T. M., Huang, J. P.-W., Murray, L. M., Lamont, D. J., Mutsaers, C. A., Ross, J., Geldsetzer, P., Ansorge, O., Talbot, K., Parson, S. H., Gillingwater, T. H. SMN deficiency disrupts brain development in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 4216-4228, 2010.

Workman, E., Saieva, L., Carrel, T. L., Crawford, T. O., Liu, D., Lutz, C., Beattie, C. E., Pellizzoni, L., Burghes, A. H. M. A SMN missense mutation complements SMN2 restoring snRNPs and rescuing SMA mice. Hum. Molec. Genet. 18: 2215-2229, 2009.

Yuo, C.-Y., Lin, H.-H., Chang, Y.-S., Yang, W.-K., Chang, J.-G. 5-(N-ethyl-N-isopropyl)-amiloride enhances SMN2 exon 7 inclusion and protein expression in spinal muscular atrophy cells. Ann. Neurol. 63: 26-34, 2008.

Zaldivar, T., Montejo, Y., Acevedo, A. M., Guerra, R., Vargas, J., Garofalo, N., Alvarez, R., Alvarez, M. A., Hardiman, O. Evidence of reduced frequency of spinal muscular atrophy type I in the Cuban population. Neurology 65: 636-638, 2005.

Zerres, K., Grimm, T. Genetic counseling in families with spinal muscular atrophy type Kugelberg-Welander. Hum. Genet. 65: 74-75, 1983.

Spinal muscular atrophy-2　脊髄性筋萎縮症2

253550　AR　3

脊髄性筋萎縮症Ⅱ型（SMA2）は、私たちの体の中にある特定の遺伝子に問題が起きることで引き起こされる病気です。この遺伝子は「SMN1遺伝子」と呼ばれ、染色体の一部である5q13に位置しています。SMA2は、このSMN1遺伝子に変異があることで起こります。変異とは、遺伝子の「通常の」配列が何らかの理由で変わってしまうことを意味します。この場合、SMN1遺伝子に2つの変異が同時に起こるか、2つの異なる種類の変異が組み合わさることによってSMA2が発生します。

このSMN1遺伝子の変異は、SMAの他の形態にも影響を及ぼします。例えば、SMA I型はより重症で、SMA III型とIV型は比較的軽症です。これらの病気もSMN1遺伝子の異なる変異によって起こります。

簡単に説明すると、脊髄性筋萎縮症は、脊髄の一部の細胞が正常に機能しなくなる神経筋の病気です。これにより、筋肉が弱くなり、次第に萎縮してしまいます。これは、遺伝的な要因によるもので、体の左右の筋肉に均等に影響します。この病気についての詳細は、2000年のWirthによる研究でまとめられています。

臨床的特徴

脊髄性筋萎縮症II型（SMA II）について研究されたさまざまな研究結果をわかりやすくまとめると、以下のようになります。

FriedとEmeryの発見（1971年）:

彼らは、脊髄性筋萎縮症には、乳児型のSMA I型と若年型のSMA III型の間に位置する、重篤度の異なる中間型（SMA II型）が存在することを示唆しました。
SMA II型は通常、3～15ヵ月の間に発症し、4歳を超えて生存することが多く、通常は青年期以降まで生きることができます。
この病気の主な特徴は、体の近くにある筋肉の筋力低下です。
今井らの研究（1995年）:

SMA II型患者は末梢神経系の伝導に異常があることが示されましたが、中枢神経系の伝導には異常が見られませんでした。
Pearnらの研究（1973年）:

彼らは、脊髄性筋萎縮症には「急性型」と「慢性型」が存在することを支持しました。
HansonとBundeyの研究（1974年）:

4人兄弟のうち2人がSMAを持っていたことから、SMA IとSMA IIIが特定の遺伝子の異常によるものである可能性が示唆されました。
また、SMA IIは遺伝的により複雑な形態である可能性があることが示されました。
Hausmanowa-Petrusewiczらの研究（1985年）:

この病気をSMAの乳児慢性型と呼ぶことがあります。
これらの研究は、脊髄性筋萎縮症II型の理解を深め、異なる病型間の区別を明確にするのに役立っています。

マッピング

これらの研究について簡単に説明すると以下のようになります：

Brzustowiczらの研究（1990年）:

13の脊髄性筋萎縮症（SMA）家系を研究し、慢性小児期発症SMA（中間型SMA II型およびKugelberg-Welander症候群、すなわちSMA III型）が遺伝的に似ていることを発見しました。
これらの病型は染色体5q11.2-q13.3領域に関連していると結論付けました。
急性小児SMA（I型またはWerdnig-Hoffmann病）もこの同じ遺伝子領域と関連している可能性があると示唆されました。
Melkiらの研究（1990年）:

民族の異なる24家族を対象に、II型とIII型SMAの遺伝的研究を行いました。
DNAマーカーD5S39との連鎖を証明し、これらの病型を染色体5q12-q14に位置づけました。
II型とIII型の間の遺伝的な違いは見つかりませんでした。
Simardらの研究（1992年）:

フランス系カナダ人の8家族を調査し、SMA II型とIII型の遺伝的特徴を検討しました。
マーカー遺伝子座D5S39との密接な連鎖と、D5S6との緩やかな連鎖が見つかりました。
また、5番染色体上の異なる位置にあると思われる家系もいくつか発見しましたが、これらの家系には無症状の個体が含まれていて、これらの個体は変異型SMAの遺伝子を持っている可能性が示されました。
これらの研究は、SMA II型とIII型が遺伝的に類似しており、特定の染色体領域に関連していることを示しています。また、SMA I型もこれらと関連がある可能性があると示唆されています。

遺伝的不均一性

Meretteらの研究（1994年）:
彼らは161家族を対象に、SMA（脊髄性筋萎縮症）の中間型または軽症型に関する連鎖分析を行いました。
この研究では、家族の約5%が5q11.2-q13.3領域と連鎖していないことが発見されました。
これは、SMAにおける遺伝的な不均一性、つまりすべてのSMAが同じ遺伝子の変異によって引き起こされるわけではないという証拠を支持しています。

Nevoらの研究（1998年）:
5q13上のSMN1領域とは関連しない、新たな種類のSMA II型（中間型SMA）が存在する可能性の証拠を提示しました。
この研究では、3ヶ月から18ヶ月の間に発症する中間型SMAがSMN1領域とは無関係である可能性が示唆されました。
これらの発見は、SMAの中間型や軽症型の患者において、異なる遺伝的要因が関与している可能性があることを示唆しています。これは、SMAの診断や治療のアプローチに重要な影響を与える可能性があります。

分子遺伝学

Matthijsらの研究（1996年）:
彼らは、SMA（脊髄性筋萎縮症）II型患者12人を含む58人のSMA患者の分子診断を行いました。
SSCP法という技術を使用して、SMN遺伝子の変異を特定しました。
12人のSMA II型患者のうち11人で、SMN遺伝子のエクソン7という特定の部分に変異が見つかりました。
しかし、トルコ人の患者1人では、SMN遺伝子の変異は見つかりませんでした。この患者はSMA II型の非典型的な症状を示していました。

Samilchukらの研究（1996年）:
クウェート出身のI型SMAの11人とII型SMAの4人の患者において、SMN遺伝子とNAIP遺伝子の欠失を分析しました。
すべてのSMA患者で、SMN遺伝子のエクソン7と8に変異が見つかりました。
I型SMA患者では、NAIP遺伝子のエクソン5も変異していましたが、II型SMA患者では変異が見られませんでした。
この結果は、NAIP遺伝子の変異がSMAの重症度と関連していることを示唆しています。つまり、より重症のI型SMA患者ではNAIP遺伝子の欠失が一般的ですが、II型SMA患者では欠失が少ないということです。
これらの研究は、SMAの異なるタイプにおいて、SMN遺伝子とNAIP遺伝子の変異が異なることを明らかにしています。これは、SMAの診断と治療において重要な情報となります。

修飾因子

Jedrzejowskaらの研究（2008年）:
この研究は、SMN1遺伝子の特定の欠失（2塩基性欠失）を持つが症状がない保因者を3家族で発見しました。
例えば、1つの家系では、SMA3を発症した2人の兄弟と無症状の25歳の姉妹がこの欠失を持っていました。彼らはすべてSMN2遺伝子の4コピーを持っていました。
別の家系では、SMA2とSMA3に罹患した4人の兄弟と、無症状の父親がこの遺伝子欠失を持っていました。
3番目の家族では、SMA1に罹患した女児とその健康な父親が同じ遺伝子欠失を持っていました。
この研究は、SMN2遺伝子のコピー数がSMAの表現型（症状の出方）に影響を与える重要な要因であることを示していますが、他にも疾患の修飾に関与する因子がある可能性を示唆しています。

Stratigopoulosらの研究（2010年）:
彼らは88人のSMA患者を対象に、PLS3という遺伝子のmRNA転写産物の血中濃度を調べました。
この遺伝子の発現は男女ともに年齢と共に低下することがわかりました。
特に、思春期以降の女児では、この遺伝子の発現量がSMAのタイプと相関していました。SMA III型で最も高く、SMA II型で中間、SMA I型で最も低いという結果でした。
これは、PLS3遺伝子がSMAの年齢や性別による特異的な修飾因子である可能性を示唆しています。
これらの研究は、SMAの様々なタイプや表現型に影響を与える可能性のあるさまざまな遺伝的因子を明らかにしています。これにより、SMAの診断や治療法の開発に役立つかもしれません。

生化学的特徴

Andreassiらの研究（2004年）:
SMA（脊髄性筋萎縮症）1型、2型、3型の患者の細胞を用いて実験を行いました。
4-フェニルブチレート（PBA）という薬剤を用いると、SMN2遺伝子の活動が増加し、その結果、SMNタンパク質の量も増加することがわかりました。
これは、SMAの治療にPBAを使用する可能性があることを示唆しています。

Grzeschikらの研究（2005年）:
SMA患者の培養リンパ球にヒドロキシ尿素を投与したところ、SMN mRNAとタンパク質の生産が増加しました。
これは、ヒドロキシ尿素がSMN2遺伝子の作用を改善することを示唆しており、これもSMAの治療の可能性があることを示しています。

Brichtaらの研究（2006年）:
10人のSMA保因者（症状はないが遺伝子を持っている人）と20人のSMA患者を対象に、バルプロ酸（VPA）治療を行いました。
この治療により、7人の保因者ではSMN mRNAとタンパク質のレベルが増加しました。
しかし、患者の中にはSMN2 mRNAレベルが変化しないか減少した人もいました。
この結果は、バルプロ酸がSMNタンパク質の生産に影響を与えることを示しており、SMAの治療法としての可能性を示唆しています。
これらの研究は、SMAの治療法として異なる薬剤がどのように役立つ可能性があるかを探求しており、これらの発見は将来の治療法開発に役立つかもしれません。

リファレンス

Andreassi, C., Angelozzi, C., Tiziano, F. D., Vitali, T., De Vincenzi, E., Boninsegna, A., Villanova, M., Bertini, E., Pini, A., Neri, G., Brahe, C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Europ. J. Hum. Genet. 12: 59-65, 2004.

Brichta, L., Holker, I., Haug, K., Klockgether, T., Wirth, B. In vivo activation of SMN in spinal muscular atrophy carriers and patients treated with valproate. Ann. Neurol. 59: 970-975, 2006.

Brzustowicz, L. M., Lehner, T., Castilla, L. H., Penchaszadeh, G. K., Wilhelmsen, K. C., Daniels, R., Davies, K. E., Leppert, M., Ziter, F., Wood, D., Dubowitz, V., Zerres, K., Hausmanowa-Petrusewicz, I., Ott, J., Munsat, T. L., Gilliam, T. C. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature 344: 540-541, 1990.

Fried, K., Emery, A. E. H. Spinal muscular atrophy type II. A separate genetic and clinical entity from type I (Werdnig-Hoffmann disease) and type III (Kugelberg-Welander disease). Clin. Genet. 2: 203-209, 1971.

Grzeschik, S. M., Ganta, M., Prior, T. W., Heavlin, W. D., Wang, C. H. Hydroxyurea enhances SMN2 gene expression in spinal muscular atrophy cells. Ann. Neurol. 58: 194-202, 2005.

Haldane, J. B. S. The relative importance of principal and modifying genes in determining some human diseases. J. Genet. 41: 149-157, 1941.

Hanson, J. E., Bundey, S. E. Spinal muscular atrophy: an unusual variant with infantile onset and prolonged survival. Birth Defects Orig. Art. Ser. X(4): 339-340, 1974.

Imai, T., Matsuya, M., Matsumoto, H., Ishikawa, Y., Minami, R. Preservation of central motor conduction in patients with spinal muscular atrophy type II. Brain Dev. 17: 432-435, 1995.

Melki, J., Abdelhak, S., Sheth, P., Bachelot, M. F., Burlet, P., Marcadet, A., Aicardi, J., Barois, A., Carriere, J. P., Fardeau, M., Fontan, D., Ponsot, G., Billette, T., Angelini, C., Barbosa, C., Ferriere, G., Lanzi, G., Ottolini, A., Babron, M. C., Cohen, D., Hanauer, A., Clerget-Darpoux, F., Lathrop, M., Munnich, A., Frezal, J. Gene for chronic proximal spinal muscular atrophies maps to chromosome 5q. Nature 344: 767-768, 1990.

Merette, C., Brzustowicz, L. M., Daniels, R. J., Davies, K. E., Gilliam, T. C., Melki, J., Munnich, A., Pericak-Vance, M. A., Siddique, T., Voosen, B., Wirth, B., Ott, J. An investigation of genetic heterogeneity and linkage disequilibrium in 161 families with spinal muscular atrophy. Genomics 21: 27-33, 1994.

Nevo, Y., Kramer, U., Legum, C., Shomrat, R., Fatal, A., Soffer, D., Harel, S., Shapira, Y. SMA type 2 unrelated to chromosome 5q13. Am. J. Med. Genet. 75: 193-195, 1998.

Pearn, J. H., Carter, C. O., Wilson, J. The genetic identity of acute infantile spinal muscular atrophy. Brain 96: 463-470, 1973.

Samilchuk, E., D’Souza, B., Bastaki, L. Deletion analysis of the SMN and NAIP genes in Kuwaiti patients with spinal muscular atrophy. Hum. Genet. 98: 524-527, 1996.

Simard, L. R., Vanasse, M., Rochette, C., Morgan, K., Lemieux, B., Melancon, S. B., Labuda, D. Linkage study of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy (SMA): confirmation of close linkage to D5S39 in French Canadian families. Genomics 14: 188-190, 1992.
Stratigopoulos, G., Lanzano, P., Deng, L., Guo, J., Kaufmann, P., Darras, B., Finkel, R., Tawil, R., McDermott, M. P., Martens, W., Devivo, D. C., Chung, W. K. Association of plastin 3 expression with disease severity in spinal muscular atrophy only in postpubertal females. Arch. Neurol. 67: 1252-1256, 2010.
Wirth, B. An update of the mutation spectrum of the survival motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA). Hum. Mutat. 15: 228-237, 2000.

Spinal muscular atrophy-3　脊髄性筋萎縮症3

253400　AR　3

脊髄性筋萎縮症III型（SMA3）について簡単に説明すると、以下のような特徴があります。

原因: SMA3は、私たちの遺伝情報が詰まっている染色体の一部である5q13に位置するSMN1遺伝子の変異によって引き起こされます。この病気は、遺伝子のホモ接合体変異（同じ変異が両親から受け継がれる）や複合ヘテロ接合体変異（異なる変異が両親から受け継がれる）によって発症します。

遺伝的特性: SMAは常染色体劣性遺伝の病気です。これは、病気を発症するためには両親から変異遺伝子を受け継ぐ必要があることを意味します。

症状と分類: SMAは主に上肢や下肢の近位筋（体の中心に近い筋肉）の進行性の筋力低下と萎縮を特徴とします。SMAはI型（SMA1）、II型（SMA2）、III型（SMA3）、およびIV型（SMA4）の4つのタイプに分類されます。SMA1は最も重症で、幼児期に死亡することが多いです。一方、SMA3は若年型として知られ、小児期や青年期に発症する傾向があります。

これらの情報は、SMA3の理解を深めるのに役立ち、この病気の診断や治療法の開発に重要な情報を提供します。

臨床的特徴

これらの研究結果を簡単にまとめると以下のようになります。
Kugelberg and Welander（1956年）:
正常な両親から生まれた12人の子どものうち、5人が若年型脊髄性筋萎縮症（SMA）に罹患していることを報告しました。

LevyとWittig（1962年）:
13歳と16歳で発症した2人の異母兄弟における近位型筋萎縮症を報告しました。
一般的に、若年型SMAの発症は2～17歳の間です。主に下肢の筋肉が影響を受け、続いて遠位筋（手足の先端に近い筋肉）が侵されます。

Samahaら（1994年）:
5歳から18歳までの40人のSMA患者を対象に、肺機能の縦断的調査を行いました。ほとんどの患者は身長が伸びましたが、強制循環容量の増加はわずか35％でした。

Fraidakisら（2012年）:
44歳と50歳の2人のフランス人男性におけるSMA III型を報告しました。彼らは思春期から進行性の筋力低下を経験し、一方は杖を使って歩き、もう一方は車椅子生活を送っていました。

Corattiら（2020年）:
生後30ヵ月から30歳までの199人のSMA III型患者を対象に、その臨床的特徴を報告しました。
この患者群は、発症が18ヵ月から3年の間のIIIA型（147人）と、3年以降のIIIB型（52人）に分けられました。
患者の機能状態は比較的安定しており、Hammersmith Functional Motor Scale Expanded（HFMSE）で測定されました。

Habetsら（2022年）:
III型SMA患者14人とIV型SMA患者1人の上腕の筋肉における生体エネルギーと構造的特徴を評価しました。
上腕三頭筋と上腕二頭筋の両方に脂肪浸潤があり、筋力の低下と運動後の代謝回復の遅れが観察されました。
これらの研究は、SMAの臨床的特徴、特に若年型SMAの症状や進行性、および患者の筋肉機能に関する重要な情報を提供しています。これらの知見は、SMAの理解を深め、治療法の開発に役立つ可能性があります。

遺伝

脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝に関するこれらの研究結果をわかりやすく説明すると、以下のようになります。

Spira（1963年）の研究では、近位型SMAの家族において、7人の罹患者が確認されました。これらの罹患者はすべて第一近親婚の子供であり、病気が常染色体劣性遺伝であることと一致しています。常染色体劣性遺伝とは、両親から受け継がれる遺伝子の両方に変異がある場合にのみ病気が発症するタイプの遺伝を指します。

Pearnら（1978年）は、14歳以前に発症した141例のSMAを調査しました。彼らの発見では、これらの症例の90％以上が常染色体劣性遺伝によるものでした。多くの症例では、5歳以前、通常は2歳以前に発症していました。ただし、少数の症例では、新しい優性突然変異かフェノコピー（環境要因による症状の模倣）である可能性が指摘されました。

Hausmanowa-Petrusewiczら（1985年）は、これを脊髄性筋萎縮症の軽症小児・思春期型と呼び、性の影響の重要性を強調しました。Zerresら（1987年）は、Beckerの対立遺伝子モデルを提唱しました。これは、異なる形態のSMA（I型、II型、III型）が遺伝的に関連していることを示唆しています。特に、Brzustowiczら（1990年）の研究は、これらの異なる形態のSMAが染色体5q11.2-q13.3という同じ領域に連鎖していることを発見しました。これにより、これらの異なる形態のSMAが対立遺伝子疾患である可能性が高いとされています。

これらの研究は、SMAの遺伝的特徴とその複雑さを明らかにしており、特に家族歴がある場合の遺伝のパターンについての理解を深めています。

臨床的管理

脊髄性筋萎縮症（SMA）の臨床的管理に関する研究結果をわかりやすくまとめると、以下のようになります。

Andreassiらの研究（2004年）:
SMA1、SMA2、SMA3患者の細胞培養で、4-フェニルブチレート（PBA）という薬剤を使用した結果、SMN2遺伝子の活動が増加しました。これは、SMA1患者で50〜160％、SMA2とSMA3患者で80〜400％の増加を示しました。また、SMNタンパク質の発現も増加しました。SMNタンパク質はSMAの治療に重要です。この研究は、PBAがSMAの治療に有効かもしれないと示唆しています。

Grzeschikらの研究（2005年）:
SMA患者のリンパ球にヒドロキシ尿素という薬剤を使用したところ、SMN mRNAとタンパク質の産生が増加しました。これは、ヒドロキシ尿素がSMN2遺伝子の活動を促進することを示唆しており、SMAの治療に利用できる可能性があります。

Weihlらの研究（2006年）:
SMA3/SMA4の成人患者7人にバルプロ酸という薬剤を平均8ヵ月間投与したところ、筋力と自覚機能が増加しました。ほとんどの患者は治療開始から数ヶ月以内に改善を見せました。

Brichtaらの研究（2006年）:
10人のSMA保因者と20人のSMA患者にバルプロ酸（VPA）を投与した研究で、7人の保因者の血中SMN mRNAとタンパク質レベルが増加しました。しかし、患者の中にはSMN mRNAレベルが変化しないか減少した人もいました。この結果は、VPAが遺伝子の転写やSMNタンパク質の安定性に影響を与える可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、SMAの治療において異なる薬剤がどのように役立つ可能性があるかを探求しており、これらの発見は将来の治療法開発に役立つかもしれません。

分子遺伝

これらの分子遺伝学の研究結果をわかりやすく説明すると、以下のようになります。

Matthijsら（1996年）の研究:
SMAの患者58人を対象に、そのうちSMA III型の患者8人（ベルギー人6人、トルコ人2人）を含む、SMN遺伝子の変異を調べました。この研究では、7人のSMA III型患者でSMN遺伝子の特定の部分（エクソン7）の欠失が見つかりました。ただし、1人のベルギー人患者ではSMN遺伝子の欠失は見つかりませんでした。

Rudnik-Schonebornら（1996年）の研究:
近位型SMAで2世代にわたり罹患者がいる家系を調べ、遺伝子の変異が世代を超えて見られることを発見しました。この研究では、SMN遺伝子の特定の部分の欠失が4家族で見られ、重症度には大きなばらつきがありました。また、SMA III型患者の一部ではSMN遺伝子の欠失が見られないことも示されました。

Fraidakisら（2012年）の研究:
思春期にIII型SMAを発症した2人のフランス人男性において、SMN1遺伝子の複合ヘテロ接合変異を発見しました。これらの変異は、重要な遺伝子領域に影響を与えていましたが、患者の症状は比較的軽度でした。この研究は、他の代償因子がSMN遺伝子の機能に影響を与えている可能性があることを示唆しました。

Vezainら（2023年）の研究:
50歳のIII型SMA男性患者において、SMN1遺伝子の2つの変異を発見しました。これには、遺伝子内にある特定の部位にレトロトランスポゾンと呼ばれるDNA断片が挿入されていることが含まれていました。
患者は比較的軽度のSMA III型を示しており、挿入されたDNAが完全長で機能的である可能性があると考えられました。

これらの研究は、SMAの遺伝的背景が複雑で多様であることを示しています。特に、SMN遺伝子の変異が症状の重さやタイプにどのように影響するかを理解する上で重要です。

修飾因子

脊髄性筋萎縮症（SMA）の修飾因子に関する研究をまとめてみましょう。

Feldkotterら（2002年）:
SMAの患者375人を対象に、SMN2遺伝子のコピー数とSMAのタイプや生存期間との関係を調べました。SMAの重症度が軽いほどSMN2のコピー数が多い傾向がありました。例えば、SMA I型患者の大部分はSMN2のコピーが1または2個で、SMA III型患者のほとんどは3または4個のコピーを持っていました。

Wirthら（2006年）:
115人のSMA3またはSMA4患者のSMN2コピー数を調査し、発症年齢とコピー数の関連を明らかにしました。発症が早い患者ほどSMN2のコピー数が少なく、発症が遅い患者はコピー数が多いことが分かりました。

Jedrzejowskaら（2008年）:
SMAの無症候性保因者がいる3家族を報告し、これらの家族のメンバーはSMN2のコピー数が多いことが見られました。これは、SMN2のコピー数が多いとSMAの症状が軽減される可能性を示唆しています。

Priorら（2009年）:SMN1遺伝子が欠損しているにもかかわらず、軽症のIII型SMAを発症した42歳の女性において、SMN2遺伝子の特定の変異が発見されました。この変異はSMN2の転写を増加させ、より軽度のSMAを引き起こす可能性があります。

Stratigopoulosら（2010年）:88人のSMA患者におけるPLS3遺伝子の発現量を調べ、PLS3がSMAの症状に影響を与える可能性があることを示しました。特に、思春期以降の女児ではPLS3の発現がSMAの症状と相関していました。

Riesslandら（2017年）:SMAの保護修飾因子としてNCALD遺伝子を同定しました。NCALDの発現が低下している患者は、SMAの症状が軽いことが見られました。これは、NCALDの減少がSMAの進行を遅らせる可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、SMAの重症度や進行に影響を及ぼす可能性のある様々な遺伝的要因を明らかにしています。これらの発見は、将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。

集団遺伝学

Chongら（2012年）の研究は、米国の特定の集団であるSchmiedeleut Hutteritesにおける脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝子変異の保因者の割合を調べたものです。この研究では、1,644人のHutteritesを対象にしたスクリーニングで、1,415人が検査を受けました。その結果、179人がSMAを引き起こすSMN1遺伝子のエクソン7の変異をヘテロ接合体（一方の遺伝子に変異がある状態）で持っていることが分かりました。これは、およそ8人に1人の割合で保因者がいることを意味します。これに対し、他の集団では保因者の割合が35人に1人とされています（Hendricksonら、2009年）。

この研究で特筆すべきは、成人の1人がSMAを引き起こす変異をホモ接合体（両方の遺伝子に変異がある状態）で持っていたことです。この女性は以前のChongら（2011年）の研究でも報告されており、最初の評価時には41歳でSMAに関連した症状がありませんでした。その後の情報によると、彼女はSMAの症状を示さず、50歳でがんにより死亡しました。

この研究は、特定の集団におけるSMAの遺伝子変異の保因者の割合が一般的な集団とは異なること、そしてホモ接合体であっても症状が現れない場合があることを示しています。

リファレンス

Brichta, L., Holker, I., Haug, K., Klockgether, T., Wirth, B. In vivo activation of SMN in spinal muscular atrophy carriers and patients treated with valproate. Ann. Neurol. 59: 970-975, 2006.

Brzustowicz, L. M., Allitto, B. A., Matseoane, D., Theve, R., Michaud, L., Chatkupt, S., Sugarman, E., Penchaszadeh, G. K., Suslak, L., Koenigsberger, M. R., Gilliam, T. C., Handelin, B. L. Paternal isodisomy for chromosome 5 in a child with spinal muscular atrophy. Am. J. Hum. Genet. 54: 482-488, 1994.

Bundey, S. E., Filomeno, A. R. Proximal spinal muscular atrophy. Birth Defects Orig. Art. Ser. X(4): 336-338, 1974.

Bundey, S., Lovelace, R. E. A clinical and genetic study of chronic proximal spinal muscular atrophy. Brain 98: 455-472, 1975.

Chong, J. X., Ouwenga, R., Anderson, R. L., Waggoner, D. J., Ober, C. A population-based study of autosomal-recessive disease-causing mutations in a founder population. Am. J. Hum. Genet. 91: 608-620, 2012.

Coratti, G., Messina, S., Lucibello, S., Pera, M. C., Montes, J., Pasternak, A., Bovis, F., Escudero, J. E., Mazzone, E. S., Mayhew, A., Glanzman, A.. M., Young, S. D. Clinical variability in spinal muscular atrophy type III. Ann. Neurol. 88: 1109-1117, 2020.

Feldkotter, M., Schwarzer, V., Wirth, R., Wienker, T. F., Wirth, B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am. J. Hum. Genet. 70: 358-368, 2002.
Ford, F. R. Diseases of the Nervous System in Infancy, Childhood and Adolescence. Springfield, Ill.: Charles C Thomas (pub.) 1961. P. 390.

Fraidakis, M. J., Drunat, S., Maisonobe, T., Gerard, B., Pradat, P. F., Meininger, V., Salachas, F. Genotype-phenotype relationship in 2 SMA III patients with novel mutations in the Tudor domain. Neurology 78: 551-556, 2012.

Furukawa, T., Nakao, K., Sugita, H., Tsukagoshi, H. Kugelberg-Welander disease, with particular reference to sex-influenced manifestations. Arch. Neurol. 19: 156-162, 1968.

Furukawa, T., Tsukagoshi, H., Sugita, H., Kondo, K., Tsubaki, T. Clinical and genetic considerations on Kugelberg-Welander’s disease. Clin. Neurol. 6: 148-155, 1966.

Gladman, J. T., Bebee, T. W., Edwards, C., Wang, X., Sahenk, Z., Rich, M. M., Chandler, D. S. A humanized Smn gene containing the SMN2 nucleotide alteration in exon 7 mimics SMN2 splicing and the SMA disease phenotype. Hum. Molec. Genet. 19: 4239-4252, 2010.

Grzeschik, S. M., Ganta, M., Prior, T. W., Heavlin, W. D., Wang, C. H. Hydroxyurea enhances SMN2 gene expression in spinal muscular atrophy cells. Ann. Neurol. 58: 194-202, 2005.

Habets, L. E., Bartels, B., Asselman, F.-L., Hooijmans, M. T., van den Berg, S., Nederveen, A. J., van der Pol, W. L., Jeneson, J. A. L. Magnetic resonance reveals mitochondrial dysfunction and muscle remodelling in spinal muscular atrophy. Brain 145: 1422-1435, 2022.

Hahnen, E., Forkert, R., Marke, C., Rudnik-Schoneborn, S., Schonling, J., Zerres, K., Wirth, B. Molecular analysis of candidate genes on chromosome 5q13 in autosomal recessive spinal muscular atrophy: evidence of homozygous deletions of the SMN gene in unaffected individuals. Hum. Molec. Genet. 4: 1927-1933, 1995.

Hausmanowa-Petrusewicz, I., Sobkowicz, H., Zielinska, S., Dobosz, I. Apropos of heredofamilial juvenile muscular atrophy. Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat. 90: 255-267, 1962.

Hausmanowa-Petrusewicz, I., Zaremba, J., Borkowska, J., Szirkowiec, W. Chronic proximal spinal muscular atrophy of childhood and adolescence: sex influence. J. Med. Genet. 21: 447-450, 1984.

Kotzot, D. Abnormal phenotypes in uniparental disomy (UPD): fundamental aspects and a critical review with bibliography of UPD other than 15. Am. J. Med. Genet. 82: 265-274, 1999.

Kugelberg, E., Welander, L. Heredofamilial juvenile muscular atrophy simulating muscular dystrophy. Arch. Neurol. Psychiat. 75: 500-509, 1956.

Levy, J. A., Wittig, E. O. Familial proximal muscular atrophy. Neuropsiquiatria 20: 233-237, 1962.

Matthijs, G., Schollen, E., Legius, E., Devriendt, K., Goemans, N., Kayserili, H., Apak, M. Y., Cassiman, J.-J. Unusual molecular findings in autosomal recessive spinal muscular atrophy. J. Med. Genet. 33: 469-474, 1996.
Meadows, J. C., Marsden, C. D., Harriman, D. G. F. Chronic spinal muscular atrophy in adults. I. The Kugelberg-Welander syndrome. J. Neurol. Sci. 9: 527-550, 1969.

Pearn, J., Bundey, S., Carter, C. O., Wilson, J., Gardner-Medwin, D., Walton, J. N. A genetic study of subacute and chronic spinal muscular atrophy in childhood: a nosological analysis of 124 index patients. J. Neurol. Sci. 37: 227-248, 1978.

Prior, T. W., Krainer, A. R., Hua, Y., Swoboda, K. J., Snyder, P. C., Bridgeman, S. J., Burghes, A. H. M., Kissel, J. T. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am. J. Hum. Genet. 85: 408-413, 2009.

Riessland, M., Kaczmarek, A., Schneider, S., Swoboda, K. J., Lohr, H., Bradler, C., Grysko, V., Dimitriadi, M., Hosseinibarkooie, S., Torres-Benito, L., Peters, M., and 17 others. Neurocalcin delta suppression protects against spinal muscular atrophy in humans and across species by restoring impaired endocytosis. Am. J. Hum. Genet. 100: 297-315, 2017.

Rudnik-Schoneborn, S., Zerres, K., Hahnen, E., Meng, G., Voit, T., Hanefeld, F., Wirth, B. Apparent autosomal recessive inheritance in families with proximal spinal muscular atrophy affecting individuals in two generations. (Letter) Am. J. Hum. Genet. 59: 1163-1165, 1996.

Samaha, F. J., Buncher, C. R., Russman, B. S., White, M. L., Iannaccone, S. T., Barker, L., Burhans, K., Smith, C., Perkins, B., Zimmerman, L. Pulmonary function in spinal muscular atrophy. J. Child Neurol. 9: 326-329, 1994.
Simon, C. M., Jablonka, S., Ruiz, R., Tabares, L., Sendtner, M. Ciliary neurotrophic factor-induced sprouting preserves motor function in a mouse model of mild spinal muscular atrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 973-986, 2010.

Smith, J. B., Patel, A. The Wohlfart-Kugelberg-Welander disease. Review of the literature and report of a case. Neurology 15: 469-473, 1965.

Spira, R. Neurogenic, familial, girdle type muscular atrophy (clinical electromyographic and pathological study). Confin. Neurol. 23: 245-255, 1963.
Stratigopoulos, G., Lanzano, P., Deng, L., Guo, J., Kaufmann, P., Darras, B., Finkel, R., Tawil, R., McDermott, M. P., Martens, W., Devivo, D. C., Chung, W. K. Association of plastin 3 expression with disease severity in spinal muscular atrophy only in postpubertal females. Arch. Neurol. 67: 1252-1256, 2010.

Vezain, M., Thauvin-Robinet, C., Vial, Y., Coutant, S., Drunat, S., Urtizberea, J. A., Rolland, A., Jacquin-Piques, A., Fehrenbach, S., Nicolas, G., Lecoquierre, F., Saugier-Veber, P. Retrotransposon insertion as a novel mutational cause of spinal muscular atrophy. Hum. Genet. 142: 125-138, 2023.

Weihl, C. C., Connolly, A. M., Pestronk, A. Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy. Neurology 67: 500-501, 2006.

Wirth, B., Brichta, L., Schrank, B., Lochmuller, H., Blick, S., Baasner, A., Heller, R. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum. Genet. 119: 422-428, 2006.

Zerres, K., Stephan, M., Kehren, U., Grimm, T. Becker’s allelic model to explain unusual pedigrees with spinal muscular atrophy. (Letter) Clin. Genet. 31: 276-277, 1987.

Spinal muscular atrophy-4　脊髄性筋萎縮症4

271150　AR　3

脊髄性筋萎縮症IV型（SMA4）は、成人期に発症する脊髄性筋萎縮症の一種です。この病気は、私たちの遺伝情報が詰まっている染色体の一部である5q13に位置するSMN1遺伝子の変異または欠失によって引き起こされます。遺伝学的には、常染色体劣性の病気とされています。これは、病気を発症するためには両親から変異遺伝子を受け継ぐ必要があることを意味します。

SMAにはいくつかの異なるタイプがあり、SMA4はその中の一つです。SMAの他の形態には、SMA I型、SMA II型、SMA III型があります。これらのタイプは、症状の重篤度や発症年齢によって区別されています。例えば、SMA I型は最も重症で、幼児期に発症することが多いです。一方、SMA II型やSMA III型はそれほど重症ではなく、発症年齢も幼児期から青年期にかけてと幅広いです。SMA4は成人期に発症するため、これらの他のタイプよりも症状が軽いことが一般的です。

これらの情報は、SMA4や他のSMAのタイプの理解を深めるのに役立ち、この病気の診断や治療法の開発に重要な情報を提供します。

臨床的特徴

これらの研究は、成人期に発症する脊髄性筋萎縮症（SMA）の特徴についてのものです。以下に、それぞれの研究結果をわかりやすく説明します。

Pearnら（1978年）:
成人発症型SMAの6家系9人の患者について報告しました。発症年齢の中央値は35歳で、初診時の平均年齢は37歳でした。この病態は比較的軽度で、主に体の近くの筋肉が左右対称に侵される一方、手足の先の筋肉は影響を受けにくかった。家族調査からは、この病気が常染色体劣性遺伝であることが示唆されました。

Braheら（1995年）:
成人発症SMAの4家系6例を報告しました。発症年齢は20～32歳で、舌の筋攣縮、手の振戦、下肢の筋力低下や大腿四頭筋の萎縮などの症状がありました。いくつかの患者ではふくらはぎの筋肉が異常に発達していました。

Clermontら（1995年）:
47歳でIV型SMAを発症した73歳の女性について報告しました。彼女は近位筋の筋力低下や筋萎縮、膝蓋骨の屈曲障害を経験しました。彼女の5人の子供のうち3人はSMA II型で、全員が15歳までに死亡しました。
母親はSMNエクソン7と8の欠失を有しており、成人SMAと小児SMAが関連していることを示しました。

Habetsら（2022年）:
III型SMA患者14名とIV型SMA患者1名の上腕二頭筋と上腕三頭筋の生体エネルギーと構造的特徴をMRIで評価しました。これらの筋肉には脂肪浸潤が見られ、特に上腕三頭筋の萎縮が顕著でした。また、運動後の代謝回復が遅れることが見られ、これはSMNタンパク質の不足による影響と考えられました。

これらの研究は、成人発症型SMAの臨床的特徴や遺伝的背景に関する貴重な情報を提供しています。これらの知見は、SMAの理解を深め、治療法の開発に役立つ可能性があります。

臨床管理

Weihlら（2006年）の研究では、成人期に発症する脊髄性筋萎縮症（SMA）のタイプ3および4の患者7人が、平均8ヶ月間にわたり経口でバルプロ酸を服用した結果、筋力と自己評価に基づく機能が向上したと報告されています。多くの患者が治療開始から数ヶ月以内に改善を実感しています。著者らは、バルプロ酸などのヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤が、SMN2遺伝子の転写を増加させ、それによってフルレングスのSMNタンパク質の産生が増加する可能性があることを示唆している過去の研究（Brichtaら、2003年参照）を引用しています。

分子遺伝

Braheら（1995年）の研究:
成人期に発症する脊髄性筋萎縮症（SMA）のタイプ4（SMA4）の患者6人において、SMN1遺伝子のエクソン7と8の欠失を特定しました。
この発見は、成人発症のSMA（SMA4）が、幼児期や若年期に発症する小児型SMA（例えばSMA1、SMA2、SMA3）と対立する形態の遺伝病であることを示しています。これは、これらの異なるSMAの形態が遺伝的に関連していることを意味します。

Mazzeiら（2004年）の研究:
SMA4の患者3人において、SMN1遺伝子で遺伝子変換と呼ばれる現象が起きている証拠を見つけました。遺伝子変換は、遺伝情報の一部が他の部分にコピーされる現象です。この研究は、遺伝子変換が発生すると、SMAの症状が比較的軽度で、発症年齢が遅いことと関連しているという考えを支持しています。これは、SMA4などの症状が比較的軽度なSMAの形態に対して、遺伝子変換が影響を及ぼしている可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、SMAの異なるタイプがどのようにして生じ、遺伝的特徴がどのように症状に影響するかについての重要な情報を提供しています。

修飾因子

Wirthら（2006年）の研究は、脊髄性筋萎縮症（SMA）の患者におけるSMN2遺伝子のコピー数と病気の特徴との関連について調査したものです。以下がその研究結果の要約です。

研究は、SMN1遺伝子の変異が確認されたSMA3またはSMA4患者115人を対象に行われました。3歳未満で発症したSMA3患者の62%はSMN2遺伝子のコピー数が2または3でした。一方で、3歳を超えて発症したSMA3患者の65%は、SMN2のコピー数が4から5であることがわかりました。成人発症型のSMA4患者4人のうち、3人はSMN2が4コピー、1人は6コピーを持っていました。
Wirthらは、SMN2遺伝子がSMAにおいて病気の進行を変える役割を持つ可能性があり、SMN2のコピー数が多いほど、病気の発症が遅く、予後が良いと結論づけています。これは、SMN2のコピー数がSMAの重症度や発症年齢に影響を及ぼす重要な要因であることを示しています。

遺伝的不均一性

Hahnenら（1995年）の研究は、特定の年齢以降に脊髄性筋萎縮症（SMA）を発症した患者に焦点を当てたものです。以下がその研究結果の要約です。

研究では、30歳以降にSMAを発症した4人の患者について報告しました。これらの患者は、SMN1遺伝子のエクソン7と8にホモ接合性（両親から受け継がれる遺伝子の両方に変異がある状態）の欠失が見られませんでした。この発見は、SMAの原因となる遺伝的要因に不均一性（異なる遺伝的変異が関与している可能性）があることを示唆しています。
ただし、SMA IV型と考えられるこれらの患者には家族歴がなかったため、別の遺伝子座での自然発生的な常染色体優性の突然変異（一方の親から受け継がれる変異）の可能性を排除することはできませんでした。
この研究は、SMAの原因となる遺伝的要因が多様であることを示しており、特に成人発症型SMAの遺伝的背景についての理解を深めるのに貢献しています。

リファレンス

Brahe, C., Servidei, S., Zappata, S., Ricci, E., Tonali, P., Neri, G. Genetic homogeneity between childhood-onset and adult-onset autosomal recessive spinal muscular atrophy. Lancet 346: 741-742, 1995.

Clermont, O., Burlet, P., Lefebvre, S., Burglen, L., Munnich, A., Melki, J. SMN gene deletions in adult-onset spinal muscular atrophy. (Letter) Lancet 346: 1712-1713, 1995.

Mapelli, G., Ramelli, E. Familial progressive spinal amyotrophy with limb root distribution and onset in adult life (neurogenic pseudomyopathy of Wohlfart-Kugelberg-Welander). In: Waston, J. N.; Canal, N.; Scorlato, G. (eds.): Muscle Diseases. Amsterdam: Excerpta Medica (pub.) 1970.

Mazzei, R., Gambardella, A., Conforti, F. L., Magariello, A., Patitucci, A., Gabriele, A. L., Sprovieri, T., Labate, A., Valentino, P., Bono, F., Bonavita, S., Zappia, M., Muglia, M., Quattrone, A. Gene conversion events in adult-onset spinal muscular atrophy. Acta Neurol. Scand. 109: 151-154, 2004.

Pearn, J. H., Hudgson, P., Walton, J. N. A clinical and genetic study of spinal muscular atrophy of adult onset. Brain 101: 591-606, 1978.

Tsukagoshi, H., Nakanishi, T., Kondo, K., Tsubaki, T. Hereditary proximal neurogenic muscular atrophy in adults. Arch. Neurol. 12: 597-603, 1965.

Weihl, C. C., Connolly, A. M., Pestronk, A. Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy. Neurology 67: 500-501, 2006.

Zerres, K., Rudnik-Schoneborn, S., Forkert, R., Wirth, B. Genetic basis of adult-onset spinal muscular atrophy. (Letter) Lancet 346: 1162 only, 1995.