SLC9A9遺伝子

遺伝子名:　SOLUTE CARRIER FAMILY 9 (SODIUM/HYDROGEN EXCHANGER), MEMBER 9; SLC9A9
別名:　SODIUM/HYDROGEN EXCHANGER 9; NHE9
染色体: 3
遺伝子座:　3q24
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant–Genetic Association-Functional
関連する疾患：Autism susceptibility 16 613410

omim.org/entry/608396

SLC9A9遺伝子の機能

SLC9A9遺伝子産物はpH調整に関わる酵素である。

Hillら（2006）は，ウシガエルの毛束が，K+存在下で作動する機構を用いて，細胞体とは独立してpHを調節していることを明らかにし，毛束のH+押し出し機構の有力な候補として，NHE6（SLC9A6；300231）とNHE9を同定した。NHE6は一部の毛束で、NHE9はすべての毛束で同定された。RT-PCRにより、マウスの脳、腎臓、内耳からNHE6、NHE7 (SLC9A7; 300368)、NHE8 (SLC9A8; 612730)、NHE9が検出された。Hillら（2006）は，内因性の陽イオン/プロトン交換体を欠損した酵母にNHE6およびNHE9を異種発現させると，高濃度のKClおよびNaClに対するpH依存性の耐性が得られることを明らかにした。また、NHE6とNHE9の基質はK+とNa+であることから、これらのイオンが毛束のpH回復に有効であることが示唆され、NHE6とNHE9はともにK+（Na+）/H+交換体として機能することがわかった。

大垣ら（2008）は、NHE9のC末端を餌とした酵母2ハイブリッドスクリーニングにより、NHE9と細胞質の足場タンパク質である活性化Cキナーゼの受容体1（RACK1；176981）との相互作用を同定した。NHE9のC末端は細胞質側に向いている。NHE9のC末端の異なるセグメントから構築した融合タンパク質を解析したところ、中央のC末端に結合する領域が明らかになった。RACK1は，in vitroではNHE6とNHE7にも結合したが，NHE8には結合しなかった。

HeLa細胞では、Roxrudら（2009）がsiRNAを用いてNHE6とNHE9の両方をノックダウンしたところ、初期エンドソームの酸性化が進んだが、エンドソームの機能には変化がなかったようである。NHE6のみをノックダウンした場合は、エンドソームのpHに検出可能な影響はなかった。これらのタンパク質は、エンドソームの内腔からH(+)を放出することで、エンドソームのpHを調節しており、重複した作用を持っている可能性が示唆された。

SLC9A9遺伝子の発現

De Silvaら(2003)は、ADHD(143465参照)や知的障害を伴う早期発症の行動・発達障害が、3番染色体の周回性逆位(inv(3)(p14;q21))と併発している家族を研究した。この逆位の切断点を物理的にマッピングしたところ、短腕の切断点はDOCK3遺伝子（603123）のイントロン内に、長腕の切断点はSLC9A9と呼ばれる溶質キャリアーファミリー9の新規メンバーのイントロン内に位置していることがわかった。予測されるSLC9A9タンパク質は、645個のアミノ酸を含み、分子量は72.6kDである。SLC9A9は645個のアミノ酸を含み、分子量は72.6kDで、10個の膜貫通型ドメインを持つ膜結合型のタンパク質であることが示唆されている。ヒト成人組織のノーザンブロット解析では、SLC9A9は広く発現しており、心臓と骨格筋で最も高く、次いで胎盤、腎臓、肝臓でも発現していた。脳では、3.5kbの転写産物のうち、髄質と脊髄での発現が最も高かった。12.5日目のマウス全胚のin situ hybridization解析では、発達中の心臓、体節、脳の各領域で高い発現が認められた。特に、三叉神経、顔面神経、前庭蝸牛神経、迷走神経の神経節、後根神経節に強い発現が認められた。

SLC9A9遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

HMCAコホートでは、SLC9A9遺伝子の希少変異が自閉症と関連していることが確認されている（Morrow et al.、2008年）。また、SLC9A9の希少な変異体はADHDとの関連が確認されており、ADHDの発症年齢との遺伝的関連も見られています。

Morrowら（2008）は、自閉症（209850）の血縁関係にある家族を対象とした研究で、自閉症と痙攣を併発している個人で確認されたC3ORF58遺伝子（612200）を削除した3q24染色体の欠失の60～85kb下流にNHE9が存在することを確認した。膜の脱分極に反応して活性化される転写因子NPAS4（608554）をRNA干渉でノックダウンすると、NHE9の転写が有意に増加した。Morrowら（2008年）は、NHE9のさらなる解析を行い、両親に血縁関係のない患者において、同様の自閉症の表現型に関連する欠失性配列変異を明らかにした。NHE9に欠失が並存するプロバンドは、自閉症に加えててんかんも発症していたため、Morrowら（2008年）は、自閉症とてんかんを発症している他の患者のNHE9の配列を決定した。その結果、アルギニン423を停止コドンに変化させるCGAからTGAへのヘテロ接合型の変化が見つかった。このナンセンス変化は、マウスの遅発性てんかんの原因となるNHE1（107310）の同様のナンセンス変異や、自閉症とてんかんを併発するアンジェルマン様症候群の原因となるNHE6（300231）遺伝子の同様のナンセンス変異（300243）から2アミノ酸以内の距離にある。NHE9のナンセンス変化は、自閉症性障害とてんかんまたは発作を持つ2人の男兄弟と、その母親が持っており、母親は親の言語質問票に基づいて小児期に言語遅延があったと報告されている。この変異は、3,800本以上の対照染色体には認められなかった。