SLC7A7

SLC7A7遺伝子産物は、L-アルギニン膜貫通トランスポーター活性が予測される。L-アルギニン膜貫通輸送およびロイシン輸送に関与。基底側細胞膜に存在。リジン尿性タンパク質不耐性に関与。
この遺伝子にコードされるタンパク質はカチオン性アミノ酸トランスポーターのライトサブユニットである。このナトリウム非依存性トランスポーターは、この遺伝子によってコードされるライトサブユニットがヘビーサブユニットトランスポータータンパク質SLC3A2と二量体化することによって形成される。このトランスポーターは上皮細胞膜に存在し、陽イオン性アミノ酸および大型の中性アミノ酸を細胞から細胞外腔へ輸送する。この遺伝子の欠損はリジン尿性蛋白質不耐症（LPI）の原因である。選択的スプライシングにより複数の転写産物が存在する。2011年7月、RefSeqより提供。

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リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）は、特定のアミノ酸の輸送に問題があるために起こる遺伝的代謝異常です。この症状は、染色体14q11に位置するSLC7A7遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、カチオン性アミノ酸（CAA）と呼ばれるタイプのアミノ酸の輸送に関与しています。
二塩基性アミノ酸の輸送タンパクの一つであるy+LAT-1（y+L amino acid transporter-1）の機能異常によって、二塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、オルニチン）の輸送異常（小腸での吸収障害、腎での再吸収障害）を生じるために、アミノ酸バランスの破綻、タンパク合成の低下などを招き、さまざまな症状を来します。
リジン尿性蛋白質不耐症の患者では、腎臓や腸の細胞におけるCAAの輸送が適切に行われません。具体的には、腎臓でのCAAの排泄が増え、腸でのCAAの吸収が減少します。この結果、体内のアミノ酸のバランスが崩れ、オロト酸酸尿症などの症状を引き起こします。オロト酸酸尿症は、尿中にオロト酸酸という物質が多く見られる状態を指します。

この病気では、主に三つの代謝異常が見られます。まず、CAAの腎臓による排泄が普通よりも多くなります。これは、腎臓がこれらのアミノ酸を尿として体外に排出してしまうためです。次に、腸からのCAAの吸収が減少します。通常、これらのアミノ酸は食物から腸を通じて吸収され、体内で使われるべきですが、LPIを持つ人ではこのプロセスがうまくいきません。最後に、オロト酸尿という症状があります。これは、尿中にオロト酸という物質が異常に多くなる状態を指します。

簡単に言えば、LPIは腎臓と腸で特定のアミノ酸を処理する際に問題が発生する遺伝的疾患です。これにより、体内のアミノ酸のバランスが崩れ、さまざまな代謝異常が生じることになります。

LPIは比較的珍しい病気であり、正しい診断と管理が重要です。この病気の治療には、特定のアミノ酸の摂取を制限する食事療法や、体内のアミノ酸バランスを正常に保つためのサプリメントの使用が含まれる場合があります。

臨床的特徴

リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）は、タンパク質の消化に問題を抱える先天性代謝異常症です。この病気は、特定のアミノ酸（カチオン性アミノ酸）の輸送に障害があることで特徴づけられます。これにより、これらのアミノ酸が正常に処理されないため、多様な症状が現れます。

フィンランドの研究者によって初めて報告されたケースでは、幼児がタンパク質に対して不耐性を示し、血中尿素が低く、尿中のリジンとアルギニンが増加していました。症状はタンパク質の摂取量によって変化し、タンパク質を制限することで改善しました。また、これらの患者には嘔吐、下痢、発育不全、肝腫大、肝硬変などの症状が見られました。

成人期に発症するケースでは、タンパク質の摂取が増えると精神機能に影響を与え、肝腫大や肝脂肪化の問題が起こりました。重度の精神遅滞や身体発達の遅れも報告されています。患者はしばしばアンモニア血症（血中アンモニア濃度の上昇）や尿素サイクル障害による代謝異常を抱えています。

LPI患者には、骨粗鬆症や免疫関連の問題、呼吸器系の疾患など、さまざまな合併症が見られることもあります。これらの症状は、タンパク質の摂取に影響を受け、適切な食事療法やアミノ酸サプリメントにより管理されることが多いです。

リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）は、タンパク質の代謝に関わる遺伝的な病気です。この病気の症状は個人によって異なりますが、一般的な特徴には以下のようなものがあります。

生化学的特徴

Smithら(1988)は、培養皮膚線維芽細胞における所見とは異なり、LPI赤血球は陽イオン性アミノ酸の正常な正味の取り込みと排出を示すことを発見しました。

診断

リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）の診断は、臨床症状が不明確なため、しばしば難しいとされています。この病気の典型的な症状は、タンパク質への不耐性ですが、多くの場合、患者は無意識のうちに食事からタンパク質を避けるため、特に人生の初期の数十年間は症状が目立たないことがあります。しかし、通常、患者は離乳後すぐに胃腸の症状を示し始めます。これにより、LPIの早期発見と治療が重要になります。

臨床管理

リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）の一例として、Carpenterらによる1985年の研究があります。この研究では、4歳の女児にシトルリンを経口投与したところ、タンパク質に対する耐性が大幅に向上し、身長の成長が促進され、骨量が増加しました。LPIでは、肝細胞がオルニチンを取り込む際の障害により尿素の生成が妨げられるため、この症状が見られます。しかし、シトルリンはアルギニンやオルニチンに代謝され、これらの物質はLPIの影響を受けない別のメカニズムを介して吸収されるため、シトルリンの投与が効果的であることが示されています。

マッピング

フィンランドのリシニュール性蛋白質不耐症（LPI）を持つ20家族を対象にした研究で、Lautealaらは1997年に染色体14qにある特定の遺伝子変異とLPIの間の関連を発見しました。この研究で使われた遺伝子マーカー（D14S742とD14S283）を用いたゲノムワイド連鎖解析により、LPIに関連する遺伝子が染色体14q12に位置する10センチモルガン（cM）の区間にあることが示されました。また、フィンランドのLPI症例には創始者効果の強い証拠が見られました。

続く1998年の研究では、Lautealaらはフィンランド以外の地域におけるLPI症例も染色体14qの同じ遺伝子変異によるものであることを確認しました。彼らはイタリア、スウェーデン、ラトビア、モロッコ、サウジアラビア、トルコの家族を含む19家族を調査しました。イタリアの家族を除くこれらの家系は、連鎖不平衡を示していませんでした。このことは、LPIが異なる地域の人々においても同様の遺伝的原因による可能性が高いことを示しています。

分子遺伝学

リジン尿性蛋白質不耐症（LPI）に関する複数の研究が、この病気に関連するさまざまな遺伝子変異を発見しました。1999年のTorrentsらの研究では、フィンランドのLPI患者31人全員にSLC7A7遺伝子の特定の創始者変異がホモ接合で存在していることが判明しました。Borsaniらはこのフィンランドの変異がフレームシフトと早期翻訳終結を引き起こすスプライスアクセプターの変化であることを特定しました。

同じく1999年に、TorrentsらはスペインのLPI患者において、SLC7A7遺伝子の2つの異なる変異の複合ヘテロ接合体を発見しました。また、BorsaniらはイタリアのLPI患者2家系において、SLC7A7遺伝子の2つの異なるホモ接合体変異を特定しました。

2000年には、Noguchiらが日本のLPI患者からさらに異なるSLC7A7遺伝子変異を発見しました。Mykkanenらもフィンランド以外のLPI患者20人においてSLC7A7遺伝子の10個の新規変異を発見しました。

2008年に、SperandeoらはSLC7A7遺伝子に9個の新規変異を同定し、これまでに100人以上のLPI患者で合計43個の異なる変異が同定されたことを報告しました。これらの変異は遺伝子全体に広がっており、遺伝子型と表現型の明確な相関は認められませんでした。

最後に、Font-Llitjosらは2009年に9家系のLPI患者11人から7つの新規変異を含む11のSLC7A7変異を同定しました。これらの中には大きな遺伝子欠失が含まれており、これらの欠失が存在する患者は特に重篤な表現型を示しました。これらの大きな遺伝子欠失は、多重ライゲーションプローブ増幅法（MLPA）を用いて同定され、SLC7A7遺伝子の特定の領域で発生したAlu配列の組換えによって生じたことが明らかにされました。

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