SLC6A4遺伝子

遺伝子名:　SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, SEROTONIN), MEMBER 4; SLC6A4
別名:　SEROTONIN TRANSPORTER; SERT
5-HYDROXYTRYPTAMINE TRANSPORTER; 5-HTT
HTT
染色体: 17
遺伝子座:　17q11.2
遺伝カテゴリー: Genetic Association–Rare Single Gene variant, Genetic Association-Rare single gene variant-Genetic association/rare single gene variant
関連する疾患：{Anxiety-related personality traits} 607834
{Obsessive-compulsive disorder} 164230 AD

omim.org/entry/182138

SLC6A4遺伝子の機能

SLC6A4遺伝子にコードされたタンパク質は、セロトニントランスポーター活性、セロトニン：ナトリウムシンポルター活性を有しています。
セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）は、中枢および末梢神経系の神経伝達物質である。放出された5-HTは、シナプス前の神経細胞膜に存在する高親和性のNa(+)およびCl(-)依存性トランスポーターであるSLC6A4によって、シナプス空間から積極的に除去されます。この脳内5-HTトランスポーターは、インプラミンをはじめとする多くの三環系抗うつ剤の主要な作用部位であると考えられており、また、コカインやアンフェタミンの行動・毒性作用を媒介する可能性もある。脳のシナプスでセロトニンが放出された後、SLC6A4によってシナプス前の神経細胞に取り込まれ、それによってセロトニンのシナプス作用が終了し、神経伝達物質プールにリサイクルされます（Ramamoorthyら、1993年）。

SLC6A4遺伝子の発現

Ramamoorthyら（1993）は、トランスポーターのコンセンサス配列に由来するオリゴヌクレオチドを用いて、ラット脳5-HTトランスポーターとの関連性が高いヒト胎盤cDNAを同定しました。配列解析の結果、クローン化されたラット脳5-HTトランスポーターと92％の同一性を有する630アミノ酸のオープンリーディングフレームが発見されました。単一種のmRNAが5-HTトランスポーターをコードしていると思われるげっ歯類とは異なり、ヒトの胎盤と肺では複数のハイブリダイズするmRNAが観察された。

SLC6A4遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

いくつかの研究では、AGRE、CPEA、フランス系コーカサス人、ポルトガル人、および米国のいくつかの混合集団コホートにおいて、SLC6A4遺伝子と自閉症との間に遺伝的な関連性があることが示されている。しかし、他のいくつかの研究では、SLC6A4遺伝子と自閉症との遺伝的関連性は、AGRE、SARC、米国および中国漢族の集団コホートでは認められなかった。これとは別に、オランダの集団コホートでは、SLC6A4遺伝子と広汎性発達障害（PDD）との間に遺伝的な関連が認められています。また、ASD患者においても、SLC6A4遺伝子の希少な変異が確認されています（Neale et al.

SLC6A4遺伝子とその他の疾患との関係

SLC6A4にコードされているセロトニントランスポーターは、重要なクラスの抗うつ薬であるセロトニン選択的再取り込み阻害剤の標的となっている。Ogilvieら（1996）は、SLC6A4遺伝子の多型の存在を明らかにし、同遺伝子のイントロン2にある17bpの可変数タンデムリピート（VNTR）領域の多型の3つの新規対立遺伝子を同定した。確認された対立遺伝子、STin2.9、STin2.10、Stin2.12は、それぞれ9、10、12個のVNTR要素のコピーを含んでいた。対照群と情動障害群の間には有意差があり、単極性群でSTin2.9対立遺伝子が過剰に存在することが主な理由となっている。繰り返しが9コピーの対立遺伝子の存在は、単極性障害、または大うつ病性障害（MDD；608516）のリスクと有意に関連していた（オッズ比6.95）。

Heilsら（1995, 1996）は、5-HTTコード配列の上流にある転写制御領域に多型を報告しました（182138.0001）。この多型は、リピート要素6〜8を含む44bpの挿入または欠失からなり、それぞれ長い(L)および短い(S)変異体と呼ばれています。初期の実験では、この5-HTT遺伝子に関連する多型領域の長鎖（L）と短鎖（S）の変異体は、レポーター遺伝子に融合してヒト胎盤絨毛癌細胞に移植した場合、異なる転写効率を示すことが明らかになった。この多型は、SLC6A4遺伝子の転写開始部位の約1kb上流に位置し、16個の繰り返し要素で構成されています。

Leschら（1996）は、この多型を5-HTTLPRと呼んでいますが、505人の被験者を対象にPCR法による遺伝子型解析を行ったところ、対立遺伝子の頻度はLが57％、Sが43％でした。遺伝子型はハーディー・ワインバーグ平衡に従って、L/Lが32％、L/Sが49％、S/Sが19％に分布していました。Leschら（1996）は、この多型の異なる遺伝子型を持つリンパ芽細胞株を研究し、長い変異体の基礎活性は、5-HTT遺伝子プロモーターの短い型の2倍以上であることを発見しました。次に彼らは、異なる5-HTTプロモーター遺伝子型を持つ被験者から培養したリンパ芽球細胞株におけるネイティブ5-HTT遺伝子の発現を研究しました。L型のホモ接合体を持つ細胞では、5-HTTトランスポーターmRNAの定常濃度が、S型のコピーを1〜2個持つ細胞の1.4〜1.7倍になっていました。タンパク質レベルでは、L/Lリンパ芽球の膜は、L/SまたはS/S細胞の膜に比べて、標識マーカーを30〜40％多く結合しました。さらに、プロモーター多型のL型のホモ接合体を持つ細胞の標識セロトニンの取り込みは、S型の内因性コピーを1または2個持つ細胞の1.9〜2.2倍であった。誘導剤を用いた場合、mRNA濃度、膜結合、セロトニンの取り込みにおける遺伝子型依存性の違いは、比例して持続した。彼らの研究のいずれにおいても、S/S遺伝子型とL/S遺伝子型に関連するデータは類似していたが、L/L遺伝子型とは異なっていたことから、この多型は、共優性・加法性よりも優性・劣性の効果を持つことが示唆された。

Bradleyら（2005）は、独立した85のリンパ芽細胞株から調製したRNAおよびDNAを用いて、セロトニントランスポーターのmRNAレベルを直接測定し、セロトニントランスポーター遺伝子にまたがる4つの遺伝子座の遺伝子型を調べた。その結果、5-HTTLPRがmRNAの産生に有意な影響を与えることがわかりました。セロトニントランスポーターのmRNA産生に対する影響は、支配的なメカニズムではなく、相加的なメカニズムによって媒介されているように思われました。

Leschら（1996）は、男性の兄弟姉妹、その他の家族、およびボランティアの505人を対象に関連性調査を実施しました。性格特性は、自己報告式のインベントリーを用いて評価した。彼らは、この多型が神経症のテスト因子（607834参照）と関連していると予測した。この予測は、セロトニン再取り込み阻害剤が不安・抑うつスペクトラム障害の有効な治療法であること、セロトニン機能の変化がこれらの障害に関連していること、実験動物でセロトニンを操作すると不安関連行動が変化することなどに基づいている。また、不安に関連する人格特性である危害回避は、セロトニン機能が関与していると考えられていた。研究者らは、5-HTTプロモーター遺伝子型と神経症因子との間に有意な関連を見出した。S型のコピーを1つまたは2つ持つ人は、L型のホモ接合の人よりも神経症のスコアが高かった。L/S型とS/S型の遺伝子型のスコアには有意な差がなかったことから、前述のセロトニン輸送の発現と機能の生物学的測定と同様に、この多型は神経症と優性劣性型の関連を持つことが示された。いわゆる5-HTTLPR遺伝子型の性格への影響は、神経症に特異的であった。他の4つの主要なパーソナリティ因子のうち3つ（外向性、開放性、良心性）のスコアは、遺伝子変異と有意な関連を示さなかった。全サンプルでは、同意性因子と5-HTTLPR遺伝子型との間に負の関連が見られたが、いずれのグループでも統計的に有意ではなかった。Leschら（1996）は、遺伝マーカーと表現型形質との間の集団の関連性は、集団の階層化または遺伝的伝達のいずれかによって生じると指摘しています。兄弟姉妹は民族的にも人種的にも同質であるため、遺伝的に不一致な兄弟姉妹間の形質スコアの差は、真の遺伝的伝達を反映しているはずです。血統内の結果から、5-HTTLPR遺伝子型と性格との間に観察された関連性は、集団の階層化ではなく、遺伝的伝達の結果であることが示されました。しかし、全体的に見て、この関連性は不安関連形質への遺伝的寄与のほんの一部に過ぎない。Leschら(1996)は、5-HTT多型が、個人および兄弟姉妹の不安関連の性格特性における全分散の3〜4％および遺伝の7〜9％を占めると計算している。

Schinkaら（2004）は、セロトニントランスポーター遺伝子の長短プロモーター多型と不安との関係の強さを統計的に示すために、様々な民族を対象とした26件の研究のメタアナリシスを行った。その結果、不安とプロモーター多型の短鎖型の存在との関係は支持されなかったが、調整変数の存在を示す強い証拠があり、その後の分析で、特性不安の尺度の選択が有意であることが明らかになった。性格の5因子モデルに基づく神経症の尺度を用いた研究では、小さな正の効果が認められた。

Savitz and Ramesar (2004)は、SERTおよびDRD4 (126452)遺伝子の対立遺伝子が人格の変化に影響を与えるという証拠を検討した。彼らは、遺伝的エピスタシス、遺伝子-環境相互作用、遺伝的背景の変化、他の変数の存在によって周期的に潜在化する遺伝子-パーソナリティ関係という真の効果の存在を論じた。

Kimら（2002）は、自閉症のプロバント（609378）と両親からなる115組のトリオを調査した。対象者は白人94名、アフリカ系アメリカ人7名、アジア系アメリカ人8名、ヒスパニック系6名で、98名が男性、17名が女性であった。対象者は、自閉症診断観察表（ADOS）を用いて診断され、対象者になるためには、児童精神科医または児童神経科医と臨床心理士による追加診断が必要でした。Kimら（2002）は、SLC6A4遺伝子の約38kbをスクリーニングし、続いて20個のSNPと7個のSSR多型をタイピングした。SLC6A4の周辺にある7つのSNPと4つのSSRマーカーは、TDTによって伝達不平衡の名目上の有意な証拠を示した。このうち4つのマーカーは、5-HTTLPRよりも強い伝達不平衡の証拠を示した。一方、Maestriniら(1999)、Zhongら(1999)、Persicoら(2000)は、5-HTTLPR遺伝子の対立遺伝子と自閉症との間に連鎖や関連を見いだしていない。

Ramozら（2006年）は、352家族の自閉症患者において、5-HTTLPR対立遺伝子との関連性や、SLC6A4遺伝子の9つのSNP（以前に自閉症との関連性が示された5つのSNPを含む）との関連性を認めなかった（Kimら、2002年）。

Conroyら（2004）は、遺伝的に均質なアイルランド人集団において、84家族にSLC6A4遺伝子の5つの多型についてジェノタイピングを行い、自閉症におけるセロトニントランスポーターの役割を調査した。TDTを用いて対立遺伝子の伝播を解析したところ、ショートプロモーター対立遺伝子が優先的に伝播することが明らかになった（p = 0.0334）。いくつかのハプロタイプ、特にSNP10と呼ばれるプロモーターIBのTからCへの移行を含むものとその周辺のハプロタイプに、関連性の証拠が見られた。オッズ比（OR）は1.2～2.4であった。SNP10、イントロン2のVNTRに存在する12回繰り返しの対立遺伝子、およびイントロン2のGからAへの移行部分（SNP18）で定義されるハプロタイプは、罹患したプロバンドへの伝播と関連する最も有意なハプロタイプであった（OR, 1.8; chi square, 7.3023; p = 0.0069）。

Ozakiら（2003年）は、セロトニントランスポーターのile425-to-val（I425V；182138.0002）多型と強迫性障害（OCD；164230）との関連を報告しました。

5-HTTLPR多型のSアリルは、情動刺激後に大脳辺縁系領域の灰白質体積が減少し、扁桃体と帯状疱疹の結合が乱れる（Heinzら、2005年、Pezawasら、2005年）。逆に、機能を獲得したL対立遺伝子は逆の効果を示し(Ursら、2003年)、この効果はOCDに関連する可能性がある。Huら(2006)は、HTTLPRが機能的に三重対立遺伝子であることを示した。L(G)対立遺伝子は、共通のG置換を持つL対立遺伝子であり、機能的なAP2転写因子(107580)結合部位を作り出している。6つの遺伝子型を代表する62のリンパ芽細胞株およびトランスフェクションを受けたraphe由来の細胞での発現アッセイでは、SおよびL(G)対立遺伝子には共優性の対立作用と低いほぼ同等の発現が見られ、これまで認識されていたよりもHTTの発現のバリエーションを占めていた。機能獲得型ホモ接合体のL(A)L(A)遺伝子型は、169人の白人の強迫性障害患者では、民族的にマッチした253人の対照者よりも約2倍多かった。Huら（2006）は、強迫性障害のプロバントとその両親からなる175組のトリオで再現研究を行った。L(A)対立遺伝子は、強迫性障害患者に2倍以上伝達されていた。HTTLPR L(A)L(A)遺伝子型は、OCDのリスクに中程度（1.8倍）の影響を及ぼし、OCDにおけるHTT遺伝子の役割を確立した。

Fan and Sklar (2005)は、2004年4月以前に発表された統合失調症とこれらの多型との関連性に関するすべての研究を基にしたメタアナリシスを行い、SLC6A4の5-HTTLPRおよびイントロン2のVNTR（STin2）多型と統合失調症感受性との間の推定される関連性を研究した。その結果、プロモーター多型との関連は認められなかったが、2,177名の症例と2,369名の対照者からなる12の集団ベースの関連研究から、STin2.12対立遺伝子と統合失調症との間に非常に有意な関連性が認められ（ランダム効果プールOR = 1.24, 95% CI = 1.11-1.38, Z = 3.82, p = 0.00014）、この対立遺伝子が統合失調症感受性の危険因子である可能性が示唆された。

Sutcliffeら（2005）は、少なくとも1人の子どもが自閉症で、2人目の兄弟が自閉症または自閉症スペクトラム障害である384家族を対象に、SLC6A4遺伝子の希少な遺伝子変異を調べた。いくつかの家族では、コントロールと比較して、多形性バリアントが増加しているように見えた。Sutcliffeら（2005）は、自閉症スペクトラムに関連のない3家族において、自閉症と分離する3つの異なる希少なSLC6A4遺伝子変異を同定し、SLC6A4が自閉症スペクトラムの感受性遺伝子座であることをさらに示唆した。これらの変異体は、自閉症のサブタイプとして見た場合、強迫行為の増加と関連しているように思われた。

Kazantsevaら（2008）は、男性59人、女性242人を含むロシアの若年成人301人（平均年齢19.9歳）において、STin2.10対立遺伝子を持つ人は、神経質さ（p = 0.007）と危害回避（607834）（p = 0.005）のスコアが有意に低いことを明らかにした。ハプロタイプの傾向回帰分析では、S12ハプロタイプの保有者は、新奇性を求める（601696）や外向性などの社会性に関連する形質が低く、危害回避が高かった。一方、S10ハプロタイプでは、外向性が高く、危害回避性が低いという逆の結果が得られた。これらの結果から、社会性に関連する形質の差異は、SLC6A4遺伝子の特定のハプロタイプと関連している可能性が示唆されました。

Baudryら（2010）は、SERTがmiRNA16（609704）の標的であることを示しました。miRNA16は、セロトニン作動性細胞よりもノルアドレナリン作動性細胞で高レベルに発現しており、ノルアドレナリン作動性ニューロンではmiRNA16の減少により、SERTが新たに発現する。マウスでは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であるフルオキセチン（プロザック）を慢性的に投与すると、セロトニン作動性の菜状核でmiRNA16のレベルが上昇し、SERTの発現が低下する。さらに、フルオキセチンを投与された瀬棚からは、神経栄養因子であるS100-β（176990）が放出され、小脳座のノルアドレナリン系細胞に作用する。S100-βは、miRNA16を減少させることで、ノルアドレナリン作動性神経細胞のセロトニン作動性機能の発現をオンにする。Baudryら（2010）は、薬理学的および行動学的データに基づいて、miRNA16がSSRI抗うつ薬のモノアミン系神経細胞における治療作用に寄与していることを提唱した。