SLC19A3

SLC19A3遺伝子産物は、チアミン膜貫通トランスポーター活性が予測されている。ピリドキシン輸送とチアミン輸送に関与。膜に存在すると予測。細胞膜での活性が予測される。ビオチン応答性大脳基底核疾患に関与。
SLC19A3遺伝子は、葉酸輸送活性を欠くユビキタスに発現する膜貫通型チアミントランスポーターをコードする。この遺伝子の変異はビオチン応答性大脳基底核病（BBGD）を引き起こす。この疾患は小児期に発現する劣性遺伝性疾患で、治療されないと慢性脳症、ジストニア、四肢麻痺、死に至る。BBGD患者は尾状核の頭部と被殻に両側壊死を認める。進行初期にビオチンを大量に投与すると病的症状は消失するが、治療が遅れると麻痺、軽度認知障害、ジストニアが残存する。チアミンの投与はこの障害の治療には無効である。このタンパク質がビオチンを輸送することを示す実験は行われていない。この遺伝子の変異はウェルニッケ様脳症の原因にもなる。2010年1月、RefSeqより提供。

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チアミン代謝異常症候群-2（THD2）は、ビオチン応答性大脳基底核疾患（BBGD）やチアミン応答性脳症とも呼ばれる疾患で、SLC19A3遺伝子の変異によって引き起こされます。この疾患は染色体2q36上のチアミントランスポーターをコードする遺伝子に起因します。

THD2は常染色体劣性遺伝の代謝異常症で、しばしば高熱などの疾患で引き起こされます。症状には錯乱、痙攣、外眼筋麻痺、嚥下障害があり、重症の場合には昏睡や死に至ることもあります。ビオチンやチアミンを大量に投与すると、症状は数日以内に部分的、あるいは完全に改善することがあります。治療を受けない場合、脳症は永続的なジストニア（筋肉の持続的な収縮）を引き起こす可能性があります。脳画像では、大脳基底核に特徴的な両側性の病変が見られることがあります。

この疾患の根底にある分子的な原因はSLC19A3遺伝子の変異ですが、ビオチンが症状の改善にどのように効果を発揮するかは完全には理解されていません。一説には、ビオチンがSLC19A3遺伝子の発現を増加させる可能性があるとされています。

チアミン代謝に関連する他の異なる遺伝的変異については、TMD1（249270）を参照してください。

臨床的特徴

ビオチン応答性大脳基底核疾患（BBGD）は、特定の遺伝的背景を持つ患者に見られる代謝異常症です。Ozandら（1998年）による研究では、サウジアラビア、シリア、イエメン出身の10例の患者が報告されています。これらの患者の多くは血縁関係にあり、特にいとこ同士の子どもであるケースが多かったです。患者は通常1歳から14歳の間に発症し、亜急性脳症の症状を示しました。これには錯乱、構音障害、嚥下障害、時には顔面や眼の筋肉の麻痺などが含まれ、重症化すると歯車硬直、ジストニア、四肢麻痺に進行しました。ビオチンを投与すると症状が改善しましたが、中止すると再発しました。遅れて診断されたり、繰り返し発症した患者では、さまざまな神経学的後遺症が残りました。

Zengら（2005年）は、これまでに診断されたBBGDの患者がすべてサウジアラビア、シリア、イエメンの血統であることを指摘しました。

Debsら（2010年）は、ポルトガル人の兄妹がBBGDを持っていることを報告しました。兄は7歳で発症し、錯乱、歩行不能、言語喪失、嚥下障害、全身発作などを伴う進行性の亜急性脳症を経験しました。弟は一時的に回復しましたが、後に重度の歩行失調、緘黙、嚥下障害、視線麻痺などを伴う神経学的悪化を再発しました。ビオチンの高用量投与により改善がみられました。妹も同様の症状を経験し、ビオチンとチアミンの投与で改善がみられました。

臨床的変動

チアミン代謝異常症候群-2（THD2）は、複雑な脳疾患であり、多様な臨床的表現が見られます。

Konoら（2009年）は、10代の日本人兄弟が重篤な複雑部分発作を経験し、てんかん重積状態を発症したケースを報告しました。チアミンの大量投与（1日600mg）により発作は改善しましたが、眼振や運動失調などの症状が数週間続きました。脳画像ではウェルニッケ脳症の特徴的な所見が見られ、治療1ヵ月後に正常化しました。このケースでは大脳基底核に異常が見られず、BBGDとは異なると考えられました。分子生物学的研究ではSLC19A3遺伝子の複合ヘテロ接合体変異が発見されました。

Gerardsら（2013年）は、モロッコの3家系から重篤な神経障害を有する9人の患者を報告しました。これらの患者は乳児期に脳症に一致する重篤な神経学的異常を示し、生後1ヵ月以内に呼吸不全で死亡しました。脳画像ではLeigh症候群を示唆する異常が確認されました。

Kevelamら（2013年）は、早期乳児致死性脳症を有する5家系7人の患者群を同定しました。これらの患者は数週間から数ヵ月以内に急速に進行する神経変性変化を示し、脳画像では重度の腫脹や白質の嚢胞性変性などが認められました。ほとんどの患者は生後数ヵ月で呼吸不全で死亡しました。変異の機能研究は行われませんでしたが、SLC19A3遺伝子の2遺伝子連鎖ミスセンス変異が同定されました。Kevelamらは、これらの重篤な神経変性症状は発達中の脳のエネルギー不全に起因する可能性があると結論付けています。

臨床管理

チアミン代謝異常症候群-2（TMD2）の臨床管理に関する研究は、チアミンとビオチンの組み合わせ治療が効果的であることを示唆しています。

Haackら（2014年）は、TMD2と診断されたトルコ人の2人の兄弟について報告しています。一人目の子は生後2ヵ月で死亡しましたが、二人目の子は生後18日に発症しました。この子はチアミンとビオチンの大量投与により2週間以内に改善を見せ、生後4ヵ月のMRIで脳の病変が大幅に退縮したことが確認されました。

Ortigoza-Escobarら（2014年）は、TMD2が確認された3人の無関係な患者の症例を報告しました。これらの患者はそれぞれ1ヵ月、4歳、15歳で発症しました。高用量のチアミンとビオチンの治療を受けた結果、すべての患者が臨床的に改善し、脳画像上の信号異常も改善しました。

Owenら（2021年）は、生後5週の男児で、遺伝学的にTMD2と診断された症例を報告しました。この子は迅速な遺伝学的診断と治療を受け、6時間以内にかなり回復しました。

これらの研究は、TMD2の診断が迅速に行われ、適切な治療が施された場合、その転帰が大きく改善される可能性を示しています。特にチアミンとビオチンの併用治療が、一部の患者に対して効果的であることが示唆されています。

遺伝

Gerardsら（2013）が報告した家族におけるTHMD2の遺伝パターンは、常染色体劣性遺伝と一致していました。

マッピング

Zengら（2005）は、BBGDを有する4家族の連鎖解析を用いて、完全なホモ接合性に基づき、遺伝的欠損を染色体2q36.3に、約2Mbの最小候補領域にマッピングした。

分子遺伝学

分子遺伝学的な観点から見たビオチン応答性大脳基底核疾患（BBGD）は、特定の遺伝子変異によって引き起こされることが分かっています。Zengら（2005年）の研究では、BBGDの患者家族がSLC19A3遺伝子の2つの異なるミスセンス変異を持っていることが発見されました。この遺伝子は、還元型葉酸（SLC19A1）およびチアミン（SLC19A2）トランスポーターに関連するトランスポーターをコードしています。

また、Debsら（2010年）の研究では、ポルトガルの兄妹がSLC19A3遺伝子の2つの切断型変異の複合ヘテロ接合体を持っていることが確認されました。これは、ビオチン応答性大脳基底核疾患がSLC19A3遺伝子の機能喪失に起因することを示しています。罹患していない各親は、変異のうち1つについてヘテロ接合体であるという事実も明らかにされました。

これらの研究により、BBGDが特定の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝病であることが確認されています。

集団遺伝学

モロッコ北部のAl Hoceima県に住む3家族で発見された特定の遺伝的変異に関する研究がGerardsら（2013年）によって行われました。これらの家族では、乳児期に重篤な致死性脳症を発症し、脳画像上でLeigh症候群と診断される症状を呈する患者が見られました。研究者たちは、これらの患者に共通する遺伝的特徴として、SLC19A3遺伝子における同じホモ接合性の切断型変異（S7X; 606152.0007）を同定しました。

この特定の遺伝的変異は、1,250～1,750年前に起きたと推定される創始者効果に由来すると考えられています。最初の家系での変異は、ホモ接合性マッピングと全エクソーム配列決定の組み合わせによって発見されました。そして、その後の2家系での変異は、Leigh症候群患者17人のSLC19A3遺伝子の直接配列決定によって確認されました。

この研究は、特定の地理的地域における遺伝的な創始者効果が、特定の疾患の発生にどのように影響を与えるかを示しています。また、共通の遺伝的変異が特定の集団においてどのように伝播されるかを理解する上で重要な事例となっています。

動物モデル

アラスカン・ハスキー脳症（AHE）は、若いアラスカン・ハスキー犬に見られる致死的な脳疾患で、様々な神経学的症状を引き起こします。これには発作、精神的変化、嚥下障害、中枢性失明、筋力の低下、体位変換障害、運動失調、四肢麻痺などが含まれます。脳画像では、ヒトのLeigh症候群に似た頭蓋内異常が見られます。

Vernauら（2013年）の研究により、AHEはSlc19a3.1遺伝子のホモ接合性切断変異によって引き起こされることが明らかにされました。この変異は、健康なアラスカン・ハスキー犬41頭の内15頭でヘテロ接合性として見つかりましたが、他の犬種では見つかりませんでした。イヌにはSLC19A3遺伝子の2つのバージョン（パラログ）があり、Slc19a3.1は主に大脳、小脳、脊髄、腎臓、精巣で発現し、Slc19a3.2は主に腎臓と肝臓で発現します。

その後の研究（Vernauら、2015年）では、AHEを発症した犬の大脳皮質と視床で、チアミンピロリン酸（TPP）依存性酵素の活性が著しく低下していることが発見されました。この酵素活性の低下は、ミトコンドリアの量の減少、mtDNAコピー数の減少、酸化的リン酸化の低下と関連していましたが、ミトコンドリア呼吸鎖障害の閾値には達していませんでした。罹患した脳組織では酸化ストレスの増加も認められ、これらの所見は脳特異的なチアミン欠乏によるものと考えられ、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスの増加を引き起こしているとされました。

リファレンス

Debs, R., Depienne, C., Rastetter, A., Bellanger, A., Degos, B., Galanaud, D., Keren, B., Lyon-Caen, O., Brice, A., Sedel, F. Biotin-responsive basal ganglia disease in ethnic Europeans with novel SLC19A3 mutations. Arch. Neurol. 67: 126-130, 2010.
Eichler, F. S., Swoboda, K. J., Hunt, A. L., Cestari, D. M., Rapalino, O. Case 38-2017: A 20-year-old woman with seizures and progressive dystonia. New Eng. J. Med. 377: 2376-2384, 2017.

Gerards, M., de Coo, R., Smeets, H. Reply: Infantile Leigh-like syndrome caused by SLC19A3 mutations is a treatable disease. (Letter) Brain 137: e296, 2014. Note: Electronic Article.

Gerards, M., Kamps, R., van Oevelen, J., Boesten, I., Jongen, E., de Koning, B., Scholte, H. R., de Angst, I., Schoonderwoerd, K., Sefiani, A., Ratbi, I., Coppieters, W., Karim, L., de Coo, R., van den Bosch, B., Smeets, H. Exome sequencing reveals a novel Moroccan founder mutation in SLC19A3 as a new cause of early-childhood fatal Leigh syndrome. Brain 136: 882-890, 2013.

Haack, T. B., Klee, D., Strom, T. M., Mayatepek, E., Meitinger, T., Prokisch, H., Distelmaier, F. Infantile Leigh-like syndrome caused by SLC19A3 mutations is a treatable disease. (Letter) Brain 137: e295, 2014. Note: Electronic Article.

Kevelam, S. H., Bugiani, M., Salomons, G. S., Feigenbaum, A., Blaser, S., Prasad, C., Haberle, J., Baric, I., Bakker, I. M. C., Postma, N. L., Kanhai, W. A., Wolf, N. I., Abbink, T. E. M., Waisfisz, Q., Heutink, P., van der Knaap, M. S. Exome sequencing reveals mutated SLC19A3 in patients with an early-infantile, lethal encephalopathy. Brain 136: 1534-1543, 2013.

Kono, S., Miyajima, H., Yoshida, K., Togawa, A., Shirakawa, K., Suzuki, H. Mutations in a thiamine-transporter gene and Wernicke’s-like encephalopathy. (Letter) New. Eng. J. Med. 360: 1792-1794, 2009.

Ortigoza-Escobar, J. D., Serrano, M., Molero, M., Oyarzabal, A., Rebollo, M., Muchart, J., Artuch, R., Rodriguiz-Pombo, P., Perez-Duenas, B. Thiamine transporter-2 deficiency: outcome and treatment monitoring. Orphanet J. Rare Dis. 9: 92, 2014. Note: Electronic Article.

Owen, M. J., Niemi, A.-K., Kingsmore, S. F., and others. Rapid sequencing-based diagnosis of thiamine metabolism dysfunction syndrome. (Letter) New Eng. J. Med. 384: 2159-2162, 2021.

Ozand, P. T., Gascon, G. G., Al Essa, M., Joshi, S., Al Jishi, E., Bakheet, S., Al Watban, J., Al-Kawi, M. Z., Dabbagh, O. Biotin-responsive basal ganglia disease: a novel entity. Brain 121: 1267-1279, 1998.

van der Knaap, M. S., Kevelam, S. H. Reply: Infantile Leigh-like syndrome caused by SLC19A3 mutations is a treatable disease. (Letter) Brain 137: e297, 2014. Note: Electronic Article.

Vernau, K. M., Runstadler, J. A., Brown, E. A., Cameron, J. M., Huson, H. J., Higgins, R. J., Ackerley, C., Sturges, B. K., Dickinson, P. J., Puschner, B., Giulivi, C., Shelton, G. D., Robinson, B. H., DiMauro, S., Bollen, A. W., Bannasch, D. L. Genome-wide association analysis identifies a mutation in the thiamine transporter 2 (SLC19A3) gene associated with Alaskan Husky encephalopathy. PLoS One 8: e57195, 2013. Note: Electronic Article.

Vernau, K., Napoli, E., Wong, S., Ross-Inta, C., Cameron, J., Bannasch, D., Bollen, A., Dickinson, P., Giulivi, C. Thiamine deficiency-mediated brain mitochondrial pathology in Alaskan Huskies with mutation in SLC19A3.1. Brain Path. 25: 441-453, 2015.

Zeng, W.-Q., Al-Yamani, E., Acierno, J. S., Jr., Slaugenhaupt, S., Gillis, T., MacDonald, M. E., Ozand, P. T., Gusella, J. F. Biotin-responsive basal ganglia disease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SLC19A3. Am. J. Hum. Genet. 77: 16-26, 2005.