SHANK2遺伝子

遺伝子名:　SH3 AND MULTIPLE ANKYRIN REPEAT DOMAINS 2; SHANK2
別名:　CORTACTIN-BINDING PROTEIN 1; CORTBP1
染色体: 11
遺伝子座:　11q13.3-q13.4
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Functional-Syndromic-Rare single
関連する疾患：{Autism susceptibility 17} 613436

omim.org/entry/603290

SHANK2遺伝子の機能

SHANK2遺伝子がコードするShankタンパク質は、タンパク質-タンパク質相互作用のための複数のドメインを持ち、シナプス後肥厚（PSD）の分子足場として機能する。

SHANK2遺伝子の発現

Duら（1998）は、cortactin（CTTN；164765）のSrc homology 3（SH3）ドメインに結合するタンパク質であるCortBP1を同定した。彼らは、ラット海馬ライブラリから対応するcDNAをクローニングした。予測された1,252アミノ酸のタンパク質には、SH3結合ドメインとSAM（sterile alpha motif）ドメインが含まれていた。SAMドメインは、4つの短いαへリックスがループでつながった配列モチーフで、発生制御に関わる多くのシグナル伝達タンパク質に見られる。成熟したマウスの組織を用いたノーザンブロット解析では、脳のみに発現する8kbのmRNAと、脳と他のいくつかの組織に発現する9.5kbのmRNAが見つかった。ラット組織のウェスタンブロット解析では、脳にのみ発現していることが明らかになった。免疫蛍光法により、繊維芽細胞に発現したCortBP1は、ラメリポディアや膜のフリルにおいて、コルタクチンや皮質アクチンフィラメントと共局性を示した。

SHANK2遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

いくつかの研究で、自閉症患者や知的障害者におけるSHANK2遺伝子の希少な変異が確認されている（Berkelら、2010年、Pintoら、2010年、Leblondら、2012年、Sandersら、2012年）。機能的な研究では、ASD患者にこれまでに見つかっている3つの変異（L1008_P1009dup、T1127M、R462X）を分析した。これらの変異は、タンパク質の局在、培養神経細胞における樹状突起の体積や枝分かれ、さらにはマウスのシナプス伝達や認知行動などにさまざまな影響を与え、R462X変異は最も深刻な表現型を引き起こすことが判明した（Berkel et al.

Berkelら（2010年）は、ドイツの184人の血縁関係のない精神遅滞のコホートとカナダの396人の自閉症スペクトラム障害のコホートにおいて、ゲノムワイドマイクロアレイスキャンでコピー数変異（CNV）を調べたところ、それぞれのコホートでSHANK2遺伝子にde novoの欠失を持つ患者が1人ずつ見つかりました。臨床報告によると、両患者は同等の重症度のASDと軽度から中等度の精神遅滞を有していた（AUTS17; 613436）。SHANK2遺伝子のCNVは、マッチさせた5,023人の対照者には認められなかった。どちらの欠失も高度に保存されたPDZドメインを破壊し、フレームシフト変異をもたらし、ハプロ不全を引き起こすと推定される。また、SHANK2遺伝子の塩基配列を調べたところ、デノボのナンセンス変異（R462X; 603290.0003）を持つASD患者が1人確認された。さらに、SHANK2遺伝子には6つのミスセンス変異と6bpの重複がASDまたは精神遅滞の患者に見られ、659人の対照者には見られなかった。これらの変異はすべて、発症していない親から受け継いだものであったが、伝達した2人の親は、うつ病や不安症を患っていた。Berkelら（2010年）は、これらの遺伝性希少変異体が不完全な浸透性を示す可能性を示唆しているが、その意義は不明であるとしている。全体として、シナプス後の足場を担うSHANK2遺伝子の破壊は、シナプス機能に影響を与え、自閉症や精神遅滞の素因となる可能性が示唆された。