SDHA遺伝子

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(更新日：2023/11/25)

1 SDHA遺伝子

SDHA遺伝子

SDHA遺伝子産物は、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ユビキノン）活性を可能にする。コハク酸デヒドロゲナーゼ活性に寄与。神経系の発達、呼吸電子伝達鎖、コハク酸代謝過程に関与。ミトコンドリアおよび核小体に存在。リー病、拡張型心筋症1GG、肺非小細胞がん、ミトコンドリア複合体II欠損症、傍神経節腫に関与。パーキンソン病のバイオマーカー。

承認済シンボル：SDHA
遺伝子名：succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A
参照：
HGNC: 10680
遺伝子OMIM番号
Ensembl :ENSG00000073578
AllianceGenome　: HGNC : 10680
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Mitochondrial complex II: succinate dehydrogenase subunits,　Flavoproteins
遺伝子座: 5p15.33

SDHA遺伝子の機能

参照

この遺伝子は、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体であるコハク酸-ユビキノン酸化還元酵素の主要な触媒サブユニットをコードしている。この複合体は核にコードされた4つのサブユニットから構成され、ミトコンドリア内膜に局在する。この遺伝子の変異は、リー症候群として知られるミトコンドリア呼吸鎖欠損症に関連している。偽遺伝子が染色体3q29上に同定されている。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする交互にスプライシングされた転写産物のバリアントが見つかっている。2014年6月、RefSeqより提供。

SDHA遺伝子の発現

心臓(RPKM 63.7)、腎臓(RPKM 34.3)、その他24組織でユビキタスに発現

SDHA遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Cardiomyopathy, dilated, 1GG　拡張型心筋症1GG

613642
AR（常染色体劣性）　3　

拡張型心筋症1GGがSDHA遺伝子（600857）のホモ接合体変異によって引き起こされるという証拠がある。

拡張型心筋症の遺伝的不均一性

常染色体優性拡張型心筋症の様々な型を引き起こす他の多くの遺伝子の変異が見つかっている。これらには、10q23上のLDB3遺伝子(605906)の突然変異によって起こる、左室心筋緻密化障害を伴うまたは伴わないCMD1C(601493)、1q32上のTNNT2遺伝子(191045)の突然変異によって起こるCMD1D(601494)が含まれる； CMD1E（601154）：3p22上のSCN5A遺伝子（600163）の変異が原因；CMD1G（604145）：2q31上のTTN遺伝子（188840）の変異が原因； CMD1I（604765）：2q35上のDES遺伝子（125660）の変異によるもの；CMD1J（605362）：6q23上のEYA4遺伝子（603550）の変異によるもの；CMD1L（606685）：5q33上のSGCD遺伝子（601411）の変異によるもの；CMD1M（607482）：11p15上のCSRP3遺伝子（600824）の変異によるもの； 12p12上のABCC9遺伝子（601439）の変異に起因するCMD1O（608569）、6q22上のPLN遺伝子（172405）の変異に起因するCMD1P（609909）、15q14上のACTC遺伝子（102540）の変異に起因するCMD1R（613424）； 14q12上のMYH7遺伝子（160760）の変異に起因するCMD1S（613426）、14q24上のPSEN1遺伝子（104311）の変異に起因するCMD1U（613694）； CMD1V（613697）：1q42上のPSEN2遺伝子（600759）の変異に起因する。CMD1W（611407）：10q22上のメタビンチュリン（VCL；193065）をコードする遺伝子の変異に起因する； CMD1X（611615）：9q31にあるフクチンをコードする遺伝子（FKTN；607440）の変異が原因；CMD1Y（611878）：15q22にあるTPM1遺伝子（191010）の変異が原因； CMD1Z（611879）：3p21上のTNNC1遺伝子（191040）の変異が原因；CMD1AA（612158）：1q43上のACTN2遺伝子（102573）の変異が原因；CMD1BB（612877）：18q12上のDSG2遺伝子（125671）の変異が原因； CMD1CC（613122）：1p31上のNEXN遺伝子（613121）の変異が原因；CMD1DD（613172）：10q25上のRBM20遺伝子（613171）の変異が原因； 14q12上のMYH6遺伝子（160710）の変異に起因するCMD1EE（613252）、19q13上のTNNI3遺伝子（191044）の変異に起因するCMD1FF（613286）、5p15上のSDHA遺伝子（600857）の変異に起因するCMD1GG（613642）、10q26上のBAG3遺伝子（603883）の変異に起因するCMD1HH（613881）； 6q21上のCRYAB遺伝子（123590）の変異に起因するCMD1II（615184）、6q21上のLAMA4遺伝子（600133）の変異に起因するCMD1JJ（615235）、10q21上のMYPN遺伝子（608517）の変異に起因するCMD1KK（615248）、1p36上のPRDM16遺伝子（605557）の変異に起因するCMD1LL（615373）； 11p11上のMYBPC3遺伝子（600958）の変異に起因するCMD1MM（615396参照）；3p25上のRAF1遺伝子（164760）の変異に起因するCMD1NN（615916）；染色体17q22上のVEZF1遺伝子（606747）の変異に起因するCMD1OO（620247）、および染色体7q32上のFLNC遺伝子（102565）の変異に起因するCMD1PP（617047参照）。

常染色体優性家族性拡張型心筋症については、さらにいくつかの遺伝子座がマッピングされている： 9q13上のCMD1B（600884）、2q14-q22上のCMD1H（604288）、6q12-q16上のCMD1K（605582）、および7q22.3-q31.1上のCMD1Q（609915）である。

常染色体劣性CMDには、19q13上のTNNI3遺伝子(191044)の変異に起因するCMD2A(611880)、7q21上のGATAD1遺伝子(614518)の変異に起因するCMD2B(614672)がある； CMD2C（618189）：1p34上のPPCS遺伝子（609853）の変異によるもの；CMD2D（619371）：16p13上のRPL3L遺伝子（617416）の変異によるもの；CMD2E（619492）：染色体20q13上のJPH2遺伝子（605267）の変異によるもの； CMD2F（619747）：染色体14q32上のBAG5遺伝子（603885）の変異が原因；CMD2G（619897）：染色体7q31上のLMOD2遺伝子（608006）の変異が原因；染色体19p13上のGET3遺伝子（601913）の変異に起因するCMD2H（620203）、および染色体6p22上のCAP2遺伝子（618385）の変異に起因するCMD2I（620462）。

CMDのX連鎖型（CMD3B；302045）は、DMD遺伝子（300377）の変異によって起こる。以前CMD3Aと呼ばれていたX連鎖型はバルト症候群（302060）と同じであることが判明した。

臨床的特徴

Levitasら（2010）は、妊娠32週から10歳の間に拡張型心筋症（CMD）を呈した単一部族のベドウィン人患者15人を調査した。心電図検査では、左室肥大と正常なQTC間隔を伴う洞調律が認められた。心エコー検査では、すべての患者で左室拡張が認められ、乳児のうち8人は左室緻密化障害（LVNC1；604169参照）とも診断された。来院時、全例に正常な発育がみられ、筋力、反射、歩行を含む神経筋学的検査も正常であった。精神運動発達は年齢相応であった。経過観察中、神経筋検査は正常であり、発作を起こした患者はいなかった。脳MRIを2例に施行したが、大脳基底核、灰白質、大脳皮質、脳幹に局所病変は認められず、Leigh症候群は否定された(256000)。ミトコンドリア呼吸鎖酵素は、3人の患者の死後すぐに採取された生検で評価され、骨格筋の複合体IIの活性が中程度に低下しており（残存活性50〜60％）、心筋の活性が著しく低下していた（残存活性15〜18％）。

Mitochondrial complex II deficiency, nuclear type 1　ミトコンドリア複合体II欠損症、核型1

252011
AR（常染色体劣性）　3　

ミトコンドリア複合体II欠損核1型（MC2DN1）は、染色体5p15上のSDHA遺伝子（600857）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

SDHA遺伝子のヘテロ接合体変異は、運動失調と遅発性視神経萎縮を伴う神経変性（NDAXOA；619259）を引き起こす。

ミトコンドリア複合体II欠損症は常染色体劣性多系統代謝異常症であり、その表現型は非常に多様である。幼児期に発症し、脳、心臓、筋の多臓器に病変を有する患者もいれば、孤立性の心病変または筋病変のみを有する患者もいる。筋肉中の複合体II活性の測定が最も信頼性の高い診断法であるが、残存する複合体II活性と重症度や臨床転帰との間には明確な相関関係はない。一部の症例では、リボフラビンによる治療が臨床的に有用である（Jain-Ghaiらによる要約、2013年）。

複合体IIはコハク酸デヒドロゲナーゼとしても知られ、ミトコンドリア呼吸鎖の一部である。

ミトコンドリア複合体II欠損症の遺伝的不均一性

染色体19q13上のSDHAF1遺伝子（612848）の変異によるMC2DN2（619166）、染色体11q23上のSDHD遺伝子（602690）の変異によるMC2DN3（619167）、染色体1p36上のSDHB遺伝子（185470）の変異によるMC2DN4（619224）を参照。

ミトコンドリア複合体II欠損症の臨床症状

Riggsら(1984)は、複合体II欠損症の2人の兄妹について報告した。7歳の少年と9歳の姉は、認知機能障害、ミオクロニー発作、低身長を伴う進行性脳筋症であった。筋生検では、筋線維にミトコンドリアの凝集と過剰な脂質滴が認められた。筋ミトコンドリアでは、コハク酸シトクロムc還元酵素の活性が欠損していた。NADH-シトクロムc還元酵素とシトクロム酸化酵素の活性は正常であった。この欠損は複合体IIのコハク酸デヒドロゲナーゼとコエンザイムQ10の間のどこかにあると考えられた。

Rustinら(1993)によって報告された複合体II欠損症の患者は、孤立性肥大型心筋症であった。ReichmannとAngelini(1994)は、複合体II欠損症に伴う肥大型心筋症と骨格筋ミオパチーを持つ2人の兄弟を報告した。

Bourgeoisら(1992)は、白質ジストロフィーとして臨床症状を呈する変性神経障害を有する2人の姉妹を報告した。脳画像では、Leigh症候群に典型的な黒質と基底核に対称性の壊死巣が認められた（256000参照）。骨格筋、線維芽細胞、リンパ球から単離されたミトコンドリアは複合体IIの欠損を示した。心臓はこれらの姉妹とは無関係であった。

Arpaら(1994)はコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症の既発表の10症例を検討し、別の症例を報告した。その症例は22歳の女性で、血の繋がった両親の娘であり、全身性の筋力低下と易疲労性を有していた。軽度の近位筋の筋力低下と遠位筋の消耗がみられ、クレアチンキナーゼの上昇がみられた。病理組織学的には、ぼろぼろの赤い繊維はなかったが、中性脂質の軽度の過剰とsarcolemmal以下の顆粒状の蓄積があった。単離した筋ミトコンドリアの酵素分析では、すべての呼吸複合体の軽度の減少がみられ、なかでもコハク酸-シトクロムc還元酵素の減少が著明であった。遊離カルニチンも減少した。

Alstonら（2012）は、新生児期は正常であったが、生後3ヵ月で拡張型心筋症の症状を呈した男児を報告した。その後、過緊張、反射亢進、関節拘縮を伴う運動発達の遅れがみられた。発語は遅れていた。2歳半の脳MRIでは、中心大脳白質に嚢胞性変化と対称性の異常信号、脳梁、腹側大脳皮質、髄質、脊髄灰白質の大部分に異常信号が認められた。臨床検査では、血漿中乳酸は正常であったが、ケトーシスが認められ、尿中乳酸と尿中トリカルボン酸回路代謝物が増加した。骨格筋生検では、ミトコンドリア複合体II活性の重度の欠損が認められた。患者の線維芽細胞のウェスタンブロット分析では、完全に組み立てられた複合体IIの量が減少し、SDHAがほとんど存在しないことが示された。

Parfaitら（2000）は、Leigh症候群を呈する複合体II欠損症の女児を報告した。この患者は血縁関係のない健康な両親の第一子で、正常な妊娠・分娩を経て正期産で生まれた。生後9ヵ月までは正常に発育していたが、精神運動遅滞が認められた。生後16ヵ月になる前に一人座りができなくなり、三半規管運動失調と小脳症候群が認められた。軽度の高乳酸血症があり、脳脊髄液乳酸は軽度上昇した。磁気共鳴画像では、大脳基底核にLeigh症候群の診断に適合する壊死性病変が認められた。

Van Costerら(2003)は、ミトコンドリア複合体II欠損症で生後5.5ヵ月で呼吸器感染症に罹患し死亡したミトコンドリア複合体II欠損症の女児を報告した。Bourgeronら（1995）やParfaitら（2000）が報告した患者とは臨床経過が異なるが、Van Costerら（2003）は、Leigh症候群の徴候が発現する前に死亡したことを指摘している。

Jain-Ghaiら(2013)は、複合体II欠損症の36症例をレビューした。その表現型は非常に多様であり、脳、心臓、筋肉の多臓器に病変をきたし、時には幼児期に死亡する症例もあれば、成人期に発症し、認知機能が正常で、心臓や筋肉にのみ病変をきたす症例もあった。神経学的所見は様々であるが、感染後の発達遅延や退行、筋緊張低下、筋緊張亢進、痙縮などがみられた。眼科的特徴としては、眼球麻痺、網膜症、眼振、視神経萎縮、失明などがあった。筋の複合体II活性の測定が最も信頼性の高い診断手段であったが、残存する複合体II活性と重症度や臨床転帰との間には相関はなかった。一部の症例では、リボフラビンによる治療が臨床的に有用であった。

Neurodegeneration with ataxia and late-onset optic atrophy　運動失調と遅発性視神経萎縮症を伴う神経変性

619259
AR（常染色体劣性）　3　

Paragangliomas 5　傍神経節腫瘍(パラガングリオーマ)5

614165
AD（常染色体優性）　 3
パラガングリオーマ-5（PGL5）は染色体5p15上のSDHA遺伝子（600857）のヘテロ接合体変異により発生しうる。

傍神経節腫の遺伝的不均一性

染色体1p36上のSDHB遺伝子(185470)の突然変異によるPGL4(115310)、染色体1q21上のSDHC遺伝子(602413)の突然変異によるPGL3(605373)、染色体11q13上のSDHAF2遺伝子(613019)の突然変異によるPGL2(601650)、染色体5p15上のSDHA遺伝子（600857）の変異に起因するPGL5（614165）、染色体17p13上のSLC25A11遺伝子（604165）の変異に起因するPGL6（618464）、染色体14q24上のDLST遺伝子（126063）の変異に起因するPGL7（618475）も参照；。